肺癌肿瘤标志物检测及其临床应用
早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期，致晚期肺癌整体5年生存率不高，仅为19.7%。通过早期筛查，可及早发现肺癌的存在并进行手术治疗，对于提高患者生存率，减轻病人负担至关重要。
肺癌主要高危人群
与美国和欧洲国家相比，我国具有吸烟及被动吸烟人群比例较高、大气污染及肺癌发病年轻化的现状。建议将我国肺癌高危人群定义为年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者：
✔吸烟≥400年支(或20包年)，或曾经吸烟≥400年支(或20包年)，戒烟时间<15年；✔有环境或高危职业暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者)；✔合并COPD、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；✔既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者，尤其一级亲属家族史。此外，还需考虑被动吸烟、烹饪油烟以及空气污染等因素。
肺癌分类及发生位置
肺癌生存率主要取决于组织学类型和肿瘤分期。原发性肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤。按照组织学类型，肺癌可以分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)两大类，其中非小细胞肺癌约占80%～85%，可分为三个主要的病理类型，包括鳞癌、腺癌和大细胞肺癌。
肺癌筛查技术
常规支气管镜筛查更多的用于影像学阴性但反复血痰的患者，早期中央型肺癌及长期大量吸烟的中央型鳞癌高危人群。而荧光共聚焦显微镜造价过高，很多医院都难以检测。痰液细胞学检查是一种特异性很高而敏感性较弱的手段，不能作为常规肺癌筛查手段，可作为肺癌常规筛查的补充。影像学技术对检出肿瘤和评价治疗效果、协助调整治疗方案提供了支持。但是仍有一部分肿瘤“残余”因其体积小或位于体内特殊位置而难以被识别，＜2mm的肿块依靠影像学技术检测有些困难，需要肿瘤标记物检测加以补充。除此之外，假阳性结节的大量检出是胸部低剂量CT （LDCT）筛查亟需解决的重要问题。早在1981年进行的研究中，通过对634位肺癌患者的筛查发现，LDCT联合肿瘤标志物检测明细优于LDCT单独使用，肿瘤标志物可以作为影像学的辅助诊断指标。
肺癌肿瘤标志物
▌《肺癌实验室诊断专家共识》常见的肺癌肿瘤标志物主要为：胃泌素释放肽前体ProGRP，可作为小细胞肺癌诊断和鉴别诊断的首选标记物；神经元特异性烯醇化酶NSE，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测；癌胚抗原CEA，主要用于判断肺腺癌复发、预后以及肺癌治疗过程中的疗效观察；细胞角蛋白19片段CYFRA21-1，对非小细胞肺癌诊断有参考意义；鳞状细胞癌抗原SCCA，对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。癌胚抗原 (CEA)概述：广谱肿瘤标志物，应用在消化道恶性肿瘤如肝癌，肺癌，胃癌，食管癌、胰腺癌的诊断，有些良性疾病也会有升高，但升高不显著。肺癌应用：在肺癌的各种组织学类型中，血清CEA 水平在大细胞肺癌和肺腺癌中升高最明显，且其敏感性较高。在肺癌的首次诊断时，若组织学分型提示为大细胞肺癌或肺腺癌，可进行CEA检测；CEA 联合CYFRA21-1等可用于NSCLC的鉴别诊断。CEA还可用于进展期肺癌的疗效和复发监测，及NSCLC尤其是肺腺癌的预后评估。影响因素：CEA 在多种良性疾病( 如肝硬化、肺炎、肺结核、肾功能衰竭，胃肠道疾病、卵巢囊肿、甲状腺功能亢进等) 中也可见升高。约5%~10% 的吸烟人群可见CEA 小幅升高。 细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)概述：血清CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶片段，主要分布在单层上皮细胞，为检测非小细胞肺癌的首选肿瘤标志物。
肺癌应用：CYFRA21-1在肺癌患者阳性率为70%，其中鳞癌可达80%、腺癌约为60%，对肺癌患者临床分期有一定的参考价值。影响因素：CYFRA21-1的检测值受肾功能影响较大，肾功能衰竭时可出现假性升高；CYFRA21-1升高也可见于4~8%肺气肿、支气管炎、消化性溃疡、良性肝病等。鳞状细胞癌相关抗原(SCCA)概述：血清SCCA的检测可应用于鳞状上皮源性肿瘤，包括宫颈、食管、头颈、肺等。肺癌应用：SCCA在肺癌中最重要的应用是辅助组织学诊断。血清SCCA水平增高强烈提示NSCLC的存在，尤其是鳞状上皮细胞性肺癌。
影响因素：在SCCA检测时，标本若被皮肤或唾液污染将导致检测结果的假性升高；SCCA的检测也可受到肾功能衰竭的影响出现假性；部分银屑病、肾衰、肝炎、肝硬化、肺炎、乳腺良性疾病、结核病等SCCA也可增高。 神经元特异性烯醇化酶(NSE)概述：NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌，是检测小细胞肺癌的首选标志物，具有高度特异性。肺癌应用：患者组织或血清中检测到的 NSE水平增高，可在组织学证据缺乏时支持SCLC的诊断。
影响因素：NSE也存在于红细胞、浆细胞和血小板中，若发生溶血或采血后停滞过长时间，再分离或离心不当使细胞破坏，均可导致NSE升高，应在1小时内离心检测；化疗开始后的24～72 h可出现NSE水平的短暂性升高(如：肿瘤溶解综合征)，是化疗有效的先期征兆。治疗前升高的NSE水平可在化疗开始后1周或第1轮化疗结束前出现快速的下降，这表明化疗有效；若化疗后NSE水平仍持续增高则提示化疗无应答或疾病恶化。胃泌素释放肽前体(ProGRP)概述：胃泌素释放肽GRP主要表达于胃肠道、呼吸道和中枢神经系统。研究证实，SCLC的肿瘤细胞释放GRP，并且GRP可能刺激SCLC细胞生长。肺癌应用：ProGRP是GRP的前体，被广泛应用于临床SCLC的诊断、预后评估及疗效监测，它对于SCLC的诊断特异性优于CEA、NSE、CYFRA21-1。研究发现，与其他肿瘤标志物相比，ProGRP是最为灵敏的指标。在鉴别诊断SCLC/NSCLC，ProGRP ROC曲线面积高达0.854 ，高于其他肿瘤标志物。
影响因素：ProGRP的血清标本在2~8℃保存7 d，浓度降低33％～60％，在室温保存24 h，降低38％～50％；肝脏疾病和胸腔积液，可导致ProGRP的少量增加，通常<100 pg/mL。肾功能障碍会显著影响检测结果，在多种神经内分泌源肿瘤，如类癌、甲状髓样癌、神经内分泌等恶性肿瘤，血清ProGRP也可增高。约30％的非小细胞未分化肺癌可见ProGRP升高，通常<150 pg/mL；ProGRP>150 pg/mL，可优先考虑SCLC或神经内分泌肿瘤。NACB指南建议，若无肾功能受损，ProGRP>200 pg/mL要高度怀疑肺癌，大于300 pg/mL尤其考虑SCLC；肾功能不全时ProGRP>350 pg/mL为可疑。
可根据临床需要选择相应的肿瘤标志物：
组织类型治疗前治疗后随访
未知CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、SCCA
手术后根据组织类型
肺腺癌CEA、CYFRA21-1CYFRA21-1和/或CEA
肺鳞癌CYFRA21-1或SCCACYFRA21-1或SCCA
大细胞肺癌CEA、CYFRA21-1CEA和/或CYFRA21-1
小细胞肺癌NSE、ProGRPNSE和/或ProGRP
案例分析
基本情况：患者，男，62岁现病史：患者2018年6月体检时发现肺部占位性病变，行支气管镜活检示：低分化腺癌。经过一系列的诊断和治疗，其中1~5程化疗中肿瘤标志物变化情况：CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE进行性上升，与病情变化一致。
时间6/247/178/78/299/2210/25
CEA (ng/mL)20.223.825.6345.7488.2180.6
CYFRA21-1(ng/mL)4.9/ / / 2198.89
ProGRP (pg/mL)67.87/ / / 87.71102.9
NSE (ng/mL)11.17/ / / 15.0130.68
诊断分析：本病例为KRAS突变的肺腺癌患者，多项肿瘤标志物CEA、Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1随疗程进展不断升高，诊断晚期肺癌。建议首选全身治疗，而非粒子局部治疗，可再次基因检测和PD-L1检测，行免疫治疗。------------------------------------------------------------------------------End
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