Nature发布最大蛋白质互作图：有助于发现COVID-19的奥秘

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世界上最大的蛋白质连接图为健康和疾病提供线索，有助于阐明癌症和感染性疾病（例如COVID-19）的背后机制。

人体由数十亿个细胞组成，每个细胞都是通过其分子之间的无数个相互作用来发育和维护功能的。但是，哪些相互作用可以维持健康，哪些相互作用会导致疾病呢？

人类基因组计划为我们提供了细胞“parts list”，但是只有当我们能够理解这些部分如何结合或相互作用时，我们才能真正开始理解细胞的工作方式，以及疾病的问题在哪里。

为了回答这些问题，科学家们需要一个基因编码蛋白之间相互作用的参考图谱（相互作用组）。

在最新一期（4月9日）Nature杂志上，来自Dana-Farber癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）等处的科学家们公布了第一张人体相互作用组参考图谱，这构成了一个信息“支架”，可以帮助我们更好地了解错误的基因如何导致疾病，例如癌症，还有冠状病毒（COVID-19）的。

“自1990年代中期以来，我们的协作团队就提出了一个idea：相互作用图谱可以阐明生命的基本方面，”CCSB负责人Marc Vidal说。

之后经过近十年的努力，美国，加拿大，西班牙，比利时，法国和以色列等处80多名研究人员共同努力，才绘制出人体参考互作图谱（the Human Reference Interactome (HuRI) ），这一图谱绘制了8,275种人类蛋白质之间的52,569种相互作用，是同类研究中最大的图谱。

相似的互作作用

人体内有大约20,000个蛋白质编码基因，但是科学家对它们编码的大多数蛋白质知之甚少。幸运的是，根据“罪恶关联”（guilt by association）”原理，可以从相互作用数据中收集此信息，因此具有相似相互作用的两种蛋白质可能参与相似的生物过程。

“我们可以使用人类相互作用组图谱来预测蛋白质的功能，”人们可以查找自己感兴趣的蛋白质，并从与之相互作用的蛋白质中获得有关其功能的线索。

研究数据已经揭示出重要的见解，例如人类蛋白质在细胞中的新作用以及在分子水平上引发疾病的错误原因。

从这个意义上说，HuRI已经揭示了与程序性细胞死亡，细胞货物释放和其他过程有关的蛋白质的新功能。

而且这一研究小组通过将蛋白质相互作用数据与组织特异性基因表达整合在一起，已经能够鉴定出不同组织发育和维持的蛋白质网络，从而揭示了针对多种遗传疾病（包括癌症以及潜在的传染病）的新治疗靶标。

此外，使用HuRI作为参考，他们还能够看到引起疾病的蛋白质变体如何引起网络重新布线，从而揭示这些特定疾病背后的分子机制。

找到疾病背后的机制

CCSB科学总监Mike Calderwood博士说：“基因组测序可以识别出一个人携带的变异体，这些变异体使他们容易患疾病，但并不能揭示该病的病因。蛋白质相互作用的改变是疾病的一种可能机制，该图谱为研究疾病相关变异对蛋白质-蛋白质相互作用的影响提供了一个起点。”

多伦多和波士顿团队此前进行了两项较小的研究，总共绘制了约14,000种蛋白质相互作用。现在，HuRI已查询几乎所有人类蛋白质编码基因编码的蛋白质，并将图谱扩大了四倍。

为了创建HuRI，研究人员在酵母细胞中将几乎所有人体蛋白质成对共表达。当两种蛋白质相互作用或彼此结合时，它们形成促进酵母细胞生长的分子开关，这表明发生了相互作用。

该团队利用三种基于酵母的检测技术分别测试了17,500种蛋白质之间所有可能的成对组合，了解它们的相互作用，每种重复三次，总计达到了惊人的30亿次单独测试。结果在8,000多种蛋白质之间产生了约53,000个高可信度二元相互作用，这已通过其他方法进行了验证。

不过，这一图谱虽然是迄今为止同类图中最大的图谱，但仍然不完整，占所有人类蛋白质相互作用的2-11％。错过许多相互作用的原因之一可能是因为酵母细胞缺少某些需要人特异性分子，因此无法完成某些蛋白功能。

尽管有这些限制，HuRI仍使人类蛋白质之间已知相互作用的数量增加了两倍多，并成为研究界的重要资源。自从2019年4月在开放源代码在线出版商bioRxiv上提供HuRI以来，已经有15,000人访问了这一数据门户网站（由Mee, Mohamed Helmy 和Gary Bader创建）。

作者表示：“已经有很多人下载整个数据集，所以我想会看到我们先前论文的迭代，该论文已被引用800多次，还不到HuRI大小的三分之一。”

来源生物通