今年5月15日，一个叫做Ripretinib的药物，获得美国FDA批准，用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）。 什么是胃肠道间质瘤（GIST）？Ripretinib又是一个什么样的药物呢？
1、可以重达18公斤的胃肠道间质瘤
“在家隔离有风险，脂肪上肚也上脸。” 疫情来了，很多人都在家隔离，有点被圈养的感觉。隔离结束后，不管世界能否回到疫情前，体重已经回不去了，人已经胖若两人。 因为疫情增加的体重，是脂肪。但有人同样是肚子变大变圆了，却因为是长了肿瘤。
根据医学杂志上的案例报道，长在肚子里的胃肠道间质瘤，可以重达18.5公斤[1]。 这是一名65岁的非洲裔美国男子，平时也没啥病，但是在长达9个月的时间里，腹胀感越来越重，而且出现了呼吸困难的症状。到医院的检查发现，该男子腹部有一大块边缘不明的硬块，进一步的CT检查发现，腹部的肿块大小为38 cm × 25 cm。因为体积太大，已经导致胃、十二指肠、肾等器官移位，但幸好没有看到癌转移的迹象。
图：患者的CT扫描，能够看到腹中的巨大肿瘤。（图片来自文献1）
切除这个肿瘤，医生花了7个小时的时间，患者也失去了3升血，切下的肿瘤形状不规则，重量是18.5公斤。女性怀孕的孕期也是9个月，但是婴儿出生时体重一般就是3～4公斤。患者的这个肿瘤，不是胖若两人，而是重如4～5个刚出生的婴儿。 当然了，这是一个比较极端的GIST案例。GIST占胃肠道肿瘤的1％，多半都是1厘米以下的小肿瘤。
2、格列卫也是治疗GIST的药物，但不是神药
因为GIST通常是比较小的肿瘤，如果发现比较早，首先会考虑手术切除。但是如果已经出现转移，或者手术后如果复发，就要使用药物。一线使用的药物，是伊马替尼。 这个药还有一个更常用的名字：格列卫，大家可能对这个名字会更熟悉。没错，在电影《我不是药神》里，用来治疗慢性粒细胞白血病的就是这个药（电影中用了化名“格列宁”）。
伊马替尼是个多靶点的激酶抑制剂。在白血病中，伊马替尼的药物靶点是BCR-ABL，而在GIST中，伊马替尼抑制的是KIT激酶。 上述那个长了18.5公斤GIST的患者，因为肿瘤太大，医生在做完手术后，也给患者使用了伊马替尼。术后一年半里进行的复查，都没有发现复发。
手术切除后使用伊马替尼进行的治疗，叫做“术后辅助治疗”。有一个韩国的调查发现，GIST患者在术后进行两年伊马替尼辅助治疗，患者的中位无进展时间为58.9个月，有40%的患者在5年内出现复发[2]。 在没有伊马替尼的时代，患者的中位无进展时间是22.7个月，所以，伊马替尼给患者平均带来了3年的无进展生存时间。
研究表明，辅助治疗的时间越长，患者的生存率也越高，对于早期GIST患者，如果术后使用伊马替尼进行3年辅助治疗，5年生存率可以达到92%[3]。 但对于晚期、有转移的GIST患者，伊马替尼就没有那么神了。临床试验表明，在接受格列卫治疗后，晚期GIST患者无进展生存期为20～22个月，总生存期51～55个月[4]。
在使用过格列卫之后，如果患者病情复发，再次使用格列卫的效果也没有那么好。在格列卫一线治疗之后，FDA批准了舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)，分别作为二线、三线治疗。 这些药物都是激酶抑制剂。从临床治疗的情况来看，晚期患者终将对药物产生耐药性，而一但耐药，就需要不停地换新药续命。
3、格列卫等靶向药物的原理
KIT是个激酶，EGFR、HER2等其他靶向药的靶点，也都是激酶，这些激酶都有一个共同点：需要结合一个能量分子ATP，才能工作。 如果把这些激酶理解为电子表，那ATP就是驱动电子表的纽扣电池。
没有电池，电子表就不走了；没有ATP，激酶也就不工作了。 电池需要放到电子表的电池仓里，ATP也需要进入激酶里的“ATP结合区”，这个就是激酶的秘密，也是癌细胞的秘密。 在很多癌细胞里，激酶上出现了“原发突变”，使得激酶过度活跃，才有了细胞无节制的生长，也就是癌化。
因为了解了这个秘密，药物学家才设计出了靶向药。格列卫、舒尼替尼、瑞戈非尼等激酶抑制剂，都是与ATP分子竞争，抢夺位子，造成鸠占鹊巢的事实，让ATP无法上岗。 电池进不了电池仓，电子表只能当块砖。 但是，癌细胞确实要比电子表复杂得多，因为癌细胞特别容易发生基因突变。
本来抗癌药是根据“电池仓”的形状设计出来的，所以才能抢掉ATP的位子，但是因为癌细胞的基因突变，电池仓的形状有所改变，抗癌药物就进不去了。 ATP毕竟与抗癌药物不同，即便“电池仓”有点儿突变变形，还是能够进入，甚至结合能力还更强了，总之可以一如既往地驱动癌细胞生长，导致癌细胞耐药性的出现。
所以，当GIST患者一线使用伊马替尼之后，就会产生耐药性突变，伊马替尼失效了，就需要新的药物 [5]。 可是，目前二线、三线使用的舒尼替尼、瑞戈非尼，也都是ATP的竞争性抑制剂，使用后自然还是会出现同样的耐药性。
(图片数据来源：文献[5]）
这样的耐药机制，在其他激酶中也常见。从临床治疗的情况来看，晚期患者终将对激酶抑制剂产生耐药性，而一旦耐药，就需要不停地换新药续命。
4、Ripretinib的全新抗癌途径
因为“电池仓”发生的突变，一线、二线、三线药物与GIST的斗争，变成了一场“道高一尺、魔高一丈”的游戏。 但是，Ripretinib的出现，完全改变了游戏规则，因为它是个不一样的烟火。 要解释清楚Ripretinib的机理，还需要再先了解一下KIT激酶的结构。 激酶确实比电子表复杂，电子表换一块电池，至少可以用好几个月；但是激酶要工作，需要不停地换ATP。 电子表如果没有电池，就毫无生命，但激酶不一样，特别能折腾，不停地在两种结构状态中变换：“关闭状态”和“开放状态”。
只有在“开放状态”时，ATP才能进入“电池仓”；在“关闭状态”时，电池无法进入。 而控制这两种状态的开关，是一个叫做“活化环”的零件。在“关闭状态”时，实际上是“活化环”把电池仓挡住了，所以“活化环”就是电池仓的盖子（电池盖）。
细胞里空间很小，换电池时不能把电池盖拿下来随便乱放，需要特别安放在一个叫做“开关口袋”的结构里。这个“开关口袋”，可以理解为电池盖的卡口。活化环与“开关口袋”结合，就像电池盖插到了卡口里，把电池仓暴露出来，激酶变成“开放状态”，ATP就可以结合了。
有的制度要几十年不变，但是激酶这块表，都永远存在着两个状态，需要在这两个状态里不停地变来变去，在变化中获得平衡，也在变化中不停地换电池，这就是正常的工作状态。当癌细胞发生致癌的原发突变时，激酶结构发生变化，状体平衡向“开放状态”倾斜。
所以，这个电池盖的卡口（“开关口袋”），就比较关键了，因为它决定激酶是否能在两种状态之间来回切换，可以说是一个控制开关。
这个开关口袋，也正是Ripretinib的目标阵地。Ripretinib结合在开关口袋里，走了活化环的路，让活化环无路可走。同时，Ripretinib还可以通过氢键稳定住活化环，让进不了“开关口袋”的活化环死死挡住了电池仓，变成一个死的电池盖，电池无法进入电池仓，激酶只能处于关机状态。
目前KIT的耐药性突变出现在13,14,17,18外显子，这些耐药突变可以引起ATP结合区结合能力出现变化，不与靶向药物结合，却增加与ATP的结合能力。但是，因为Ripretinib本来就不结合这个区域，所以这些突变都不影响Ripretinib的作用。因此，即便癌细胞出现了这些耐药突变，Ripretinib还是会有效。同时，由于开关口袋处不太容易产生突变，Ripretinib的肿瘤抑制效果可能会更长久一些。
5、Ripretinib的效果如何？
Ripretinib的设计很丰满，实际使用起来会不会很骨感呢？ 体外试验结果表明，对于KIT目前出现的各种突变，Ripretinib的抑制都很好[6]。
图：Ripretinib对KIT和PDGFRA各种突变抑制活性IC50（柱状值越低，代表药物活性越好）
除了KIT上的突变，胃肠道间质瘤还有另外一个激酶也比较容易产生突变：PDGFRA。对于PDGFRA出现的突变，Ripretinib也同样有效。
在早期临床试验中，Ripretinib被用来做二线、三线、以及四线的治疗，初步获得的效果都不错[7]：
- 二线：中位PFS ＝ 42周；（作为参考，舒尼替尼历史数据为24周）
- 三线：中位PFS ＝ 40周；（作为参考，瑞戈非尼历史数据为21周）
- 四线：中位PFS ＝ 24周；（目前没有标准的四线用药）
看来Ripretinib不只是走了活化环的路，也要走二线、三线用药的路。很显然，Ripretinib并不是沿着目前二线、三线药的脚步走路，而是用自己独有的作用机制，走的是自己的路，但是从治疗的效果看，将会挑战目前的二线、三线用药，让这些药无路可走。 虽然Ripretinib有着挑战各线治疗的潜力，但是从临床试验的突破来说，只能首先选择四线这个适应症，因为对于已经经过三线治疗，但出现耐药的患者来说，目前还没有一个有效的药物。一个有效的四线用药，是患者最急需的。
在Ripretinib的三期临床研究里（“INVICTUS”），总共入组了129名GIST患者，之前都已经接受了三线以上的治疗，随机以2:1的比例入组Ripretinib或安慰剂组，主要研究终点为无进展生存（PFS）的获益[8]。
研究结果表明，使用Ripretinib的患者，中位PFS达到了6.3个月，与此相比，使用安慰剂的人，中位PFS只有1.0个月。
这意味着在三线治疗失败后，患者的病情在一个月内就会出现明显进展，而在使用Ripretinib治疗后，患者在半年后才会出现进展！统计分析表明，患者疾病恶化的风险降低了85%，治疗效果显著，临床研究达到了主要终点。
说人话，就是临床试验成功了！ 除此之外，INVICTUS临床研究还有这样一些亮点：
- 6个月时无进展比例：Ripretinib治疗组51%， 安慰剂组3.2％；
- 客观缓解率（ORR）：治疗组9.4%， 安慰剂组0％；
- 中位总生存（OS）：治疗组15.1个月， 安慰剂组6.6个月；
- 12个月时OS比例：治疗组65.4%， 安慰剂组25.9％；
总之，Ripretinib的治疗效果是杠杠的。正是基于这个INVICTUS临床研究的结果，美国FDA正式批准了Ripretinib，作为GIST的四线治疗方案。
6、Ripretinib的未来如何？
但是，获得GIST四线治疗的批准，对于Ripretinib来说，只是一个开始。 Ripretinib的目的，是尽快推进到二线、三线的治疗。大家应该可以很容易理解这样一个事实：癌症治疗走到最后，难度会越来越大，再好的药，效果都不能充分显现。 但是现代医学又是循证医学，如果没有二线、三线的大规模临床研究结果，也不能盲目地扩大Ripretinib的适应症。 所以，为了能更早期地用于患者，Ripretinib也在进行二线治疗的三期临床试验。 不仅如此，因为KIT、PDGFRA突变也出现在其他的实体瘤，所以Ripretinib目前也在进行对其他肿瘤的临床研究。
看到这，吃瓜群众可能会有一个疑问：这说的都是美国的事，跟中国的吃瓜群众有什么关系呢？ 当然有关系！7月20日，在大中华地区拥有Ripretinib商业权益的再鼎医药，已经正式向中国药监部门提交了上市申请。 Ripretinib走了活化环的路，让活化环无路可走；希望Ripretinib尽快走入中国，让中国的胃肠道间质瘤也无路可走。
参考文献
1. Mohamed, A., et al., Gigantic GIST: A Case of the Largest Gastrointestinal Stromal Tumor Found to Date. Case Reports in Surgery, 2018. 2018: p. 6170861.
2. Kang, Y.K., et al., Two-year adjuvant imatinibmesylate after complete resection of localized, high-risk GIST with KIT exon 11mutation. Cancer Chemother Pharmacol, 2013. 71(1): p. 43-51.
3. Reichardt, P., The Story of Imatinib in GIST - a Journey through the Development of a Targeted Therapy. Oncol Res Treat,2018. 41(7-8): p. 472-477.
4. Blanke, C.D., et al., Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol, 2008. 26(4): p. 626-32.
5. Serrano,C., et al., Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations inimatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours. Br J Cancer, 2019. 120(6): p. 612-620.
6. Smith, B.D., et al., Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell, 2019. 35(5): p. 738-751 e9.
7. Chi, P., et al., Abstract C077: Updatedresults of phase 1 study of ripretinib (DCC-2618), a broad-spectrum KIT and PDGFRA inhibitor, in patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) byline of therapy (NCT02571036). 2019, AACR.
8. Von Mehren, M., et al., INVICTUS: a PhaseIII, interventional, double-blind, placebo-controlled study to assess thesafety and efficacy of ripretinib as≥ 4th-line therapy in patients withadvanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have received treatment with prior anticancer therapies (NCT03353753). Annals of Oncology, 2019. 30: p. v925-v926.
本文作者
张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。
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发表于 2020-7-22 08:35:10
