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深度好文:死亡起源,对生命的终极思考

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发表于 2020-8-14 09:22:47 | 显示全部楼层 |阅读模式
死亡起源 (The Origin ofDeath)

前 言
一、本文的标题是“死亡起源”,但是本文真正想描述的,却是“永生”。因为,当我们知道衰老和死亡的起源之后,我们自然就会知道,如何做到永生——至少,是理想状态下某种程度上的永生。

二、首先,对于生命来说,理想状态下的“永生”,是生命的内在固有属性。也正是因为这个原因,生命才因此具有非常稳定的结构,才能延续亿万年而绵延不绝。我们可以在所有的物种的身上都观察到这种“永生”的现象。而自然界中,人们司空见惯,乃至于被认为是天经地义而无法避免的衰老和死亡现象,反而是一个需要提出疑问并值得思考的对象。因为衰老和死亡所代表的,是一种不稳定的、倾向于崩溃的结构,而不稳定的结构是不可能延续亿万年,经历沧海桑田与种种磨难繁衍到现在的。本文会告诉大家:生物的衰老和死亡机制,不论从细胞的个体衰亡到有机整体的衰老和死亡,其实都是在演化的过程中创造的,并且是一种程序化行为。

三、正因为理想状态下的永生是生命的内在固有属性,所以生命的长短,对于绝大多数的多细胞复杂生物来说,其实都是可控的,它是一个可变的变量。某个物种寿命的长短,不是内在恒定的,而是竞争的结果。当竞争和环境改变了,自然选择这只“看不见的手”,会使得生物去选择最有利竞争的方向,去改变这个变量。这就是说,复杂多细胞生物的生命的长短,不但可控,而且,它们可以通过调整自己生命的长短以适应环境的变化和选择,凡此种种,只不过是竞争的一种手段而已。(单细胞生物也有自己的永生和程序化死亡机制,而多细胞生物则把这种可控性向更广阔的方向发展)

四、高等生物的衰老和死亡,本质上来说, 是一种自杀行为,是通过某种程序化机制逐步实施的,对于整个机体实施的自杀行为(programmed organism death),就如同细胞的凋亡(programmedcell death)一样。这种自杀行为,只是为了获得更好的竞争条件。这套完整的自杀机制,就写在我们的DNA里面,或就许在我们的有生之年,便可以被解开。

五、生物的生命的任意一个阶段(stage),其生长和衰老速度(也就是那个阶段的寿命)也都是可调的。为了适应竞争和环境的需要,生物可以选择调节自己生命某一个阶段的生长、衰老和死亡速度,以及这个阶段的生命周期的长短。比如,对于某种昆虫,如果有必要的话,它可以极大的延长自己的幼虫时段的寿命;或者相反,在成虫或者成年产卵后,它很可能会选择突然触发死亡机制,也就是选择自杀。

六、因为衰老和死亡机制是演化过程中引入的一个控制手段,所以如果我们试图去简单寻找所谓的“长寿基因”,我们很可能不会有太多的收获,因为永生本就是生命的固有属性。反之,我们需要寻找的,是那些让我们衰老和死亡的一系列基因组。诸多与自然衰老和死亡相关各种因素中,许多所谓的因素或者标志,其实都大多只是结果,而不是原因。生物在自然状态下,与它的衰老和死亡相关的最主要的因素是如下三点:1. 生殖;2.压力(stress);3.遗传(包括表观遗传)。

七、高等动物的衰老机制和死亡机制很可能不是同时产生的。真正意义上的衰老机制,或许是在哺乳动物这样的温血动物出现以后,为了适应它们的生活习性才产生的。

八、 自有生命以来,有两个问题一直是每个物种都需要面对和解决的,那就是
1、如何维持足够的,可以保证种群延续的种群数量;
2、如何获得足够的,演化过的(或者说升级改良过的),可以适应环境变化的个体。

让这两者在自然选择这只看“不见的手”的作用下,达到一个微妙的平衡。这两点是关系到生物之所以衰老与死亡的一个最根本的因素。我们观察到的各种动物和各种植物的无性生殖与有性生殖之间的微妙平衡,细菌的衰老与凋亡,各种多细胞生物的父代与子代之间的数量的平衡,个体的衰老和死亡,都与此有关。

死亡起源(一)——我们为什么活着?
自古以来,曾经有无数的人都问过同样一个问题:“我们为什么活着?” Google最近用超级计算机设计了一个可以自主学习的人工神经网络机器人(AI),与它类似的AlphaGo人工智能刚刚在围棋上击败了人类的世界冠军李世石。Google AI 会从Google 浩如烟海的庞大数据库和媒体里面,采用模拟人脑学习并思考的方式去寻找问题的答案。2015年6月,当它被问及我们为什么活着时,Google人工智能的回答是:“为了永生。”( the purpose of living is 'to liveforever')。[58]

我不清楚这个具有超强的穷经据典能力的机器为什么会得出这样的答案,不过我会对它说:“恭喜你,答对了!”

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图1. Google人工神经网络智能(AI)对生命意义的解释:生命活着的目的,是为了永生。( the purpose of living is 'to live forever')


关于生命的衰老与死亡,一直都是一个很有趣的话题。我们所生活的这个世界非常的绚丽多彩,但是对于观察者来说,它却也往往因此显得过于繁杂,特别是当我们试图去观察和了解它的时候,更是如此。当我们开始研究我们所处的大千世界的时候,经常会被各种各样的噪声和干扰讯号所困扰。所以,为了揭开事物的本质,我们通常都需要设法把那些干扰和噪声都过滤掉。因为只有这样,我们才有可能穿过重重迷雾,看清楚事情的本来面目。关于生命的衰老、死亡及其演化,自然界中有许多非常极端的例子,通过观察这些极端的例子,我们却往往可以拨开真相,看清事情的本质——这是因为,许多极端的例子,往往都是去了掉噪声信号,展现出事物本来面目的。

本文准备讨论的问题很大,甚至为此部分改写了生物的演化机制,所以涉及的范围也很广。不过我们在进行广泛的讨论生物的衰老和死亡机制之前,我们可以先放松一下,看看下面一些有趣的例子:

加拿大北极的灯蛾毛虫,便是一个非常有趣的小生命。我们知道,一般的昆虫幼虫,生命周期不过几个月而已,而北极灯蛾的幼虫,却可以存活达14年之久。与此相类似的, 还有北美的17年蝉的幼虫,它们的寿命竟可以长达17年。研究者在观察这两种物种时发现,它们的长寿都和它们低温的生存环境,或者它们演化历史上的低温生存环境有关。北极灯蛾的幼虫,甚至可以在北极零下70摄氏度的极端环境下存活。冬天的它,躲在一小块岩石下面,全身被冰雪覆盖,血液冻结,心脏停止跳动。而来年春天,冰雪融化之时,它却可以迅速复苏,重新开始活动。而17年蝉的生命周期之所以如此之长,科学家们相信也是和地球历史上的冰河期有关。这两种昆虫之所以有这么长的幼虫期,主要是因为在极端低温的生存环境下,他们都不能在一个夏天内积攒够足够的能量从而转化为成虫,于是他们选择了延长生命,以此来获得足够的能量。


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图2. 寿命长达14年的北极灯蛾毛虫 (Arctic woolly bear moth)

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图3. 寿命高达17年的17年蝉 (Magicicadaseptendecim)

那么,当我们看到这里,就有一个有趣的问题要提出来了:
我们都知道,大多数昆虫的寿命通常只有两三个月甚至只有几十天。那么, 为什么上面例子中的两种昆虫的寿命如此之长?难道他们有什么特别的特异功能,有什么特别的“抗衰老基因”吗?毕竟,通常我们理解的是:生命的衰老和死亡,是不可抗拒的,就如同机器会损耗,会报废一样。所以看起来,似乎需要很特别的机制和提供很特别的力量,才能延长它的寿命以达到象它们这样的,是许多昆虫的10倍乃至100倍以上的级别。打个比方,如果说普通飞蛾的寿命是在它们的相当于人类70岁的“虫龄”寿终正寝的话,北极灯蛾则是“千年老妖”了。

而且看起来,这些“千年老妖”们还一个个都精力充沛,似乎还有再活“一千年”的潜力。相信有人会说:它们的寿命之所以那么长,是因为激素的作用,比如保幼激素等等所致。但是,激素并不能解释它们的长寿,因为在一般的理解下,一个油尽灯枯奄奄一息的老人(或者虫子),即便给它再多的激素似乎也很难维系他的生命。同时,我又知道,从基因以及细胞构成的角度来看,其实不同种类昆虫的基因和细胞的差别,似乎并没有那么大,为何这两种昆虫可以得天独厚,获得大自然的如此厚爱呢?

我这里先提前给出答案,答案其实很简单:这两种昆虫寿命如此之长,并非它有所谓的“长寿基因”,它们之所以能够长寿,只是因为它们通过某种手段,暂时关闭了“衰老和死亡开关”。也就是说,其他的寿命较短的昆虫,如果在环境和竞争下有这个必要,给它们足够的时间演化,它们也是可以做到一样的长寿的。这是因为,“永生”才是生命的基本属性。也就是说,即便它不能真的永生,至少,它们的寿命储备也是非常惊人的,如果有必要,它们的寿命应该还能远远超出17年。

为了解释这个问题,也为了揭开生物衰老和死亡起源的重重迷雾,我们需要一步一步循着生命演化的轨迹来探索。其实关于衰老与死亡机制的任何分析与假说的对错与否,有一个简单的判别标准,那就是:它们都必须能够通过演化论的检验。关于它们的各种理论与分析,也都必须给出一个可以历经千万年的时间与竞争的考验而不会自己崩塌的稳定结构。如果不能自证这一点,那么这个理论或者假说就一定是不靠谱的。


死亡起源(二)——“永生”的细菌
为了解释这个问题,也为了揭开生物衰老和死亡起源的重重迷雾,我们需要一步一步循着生命演化的轨迹来探索。其实关于衰老与死亡机制的任何分析与假说的对错与否,有一个简单的判别标准,那就是:它们都必须能够通过演化论的检验。关于它们的各种理论与分析,也都必须给出一个可以历经千万年的时间与竞争的考验而不会自己崩塌的稳定结构。如果不能自证这一点,那么这个理论或者假说就一定是不靠谱的。

下图是生命的演化树,从单细胞生物到哺乳动物,我们大体上可以循着细菌(原核生物)、单细胞动物、腔肠动物、鱼类、两栖类、爬行类和哺乳类这条路径来对衰老与死亡机制进行探究。

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图4. 生命的演化树

1. “永生”的细菌。
1.1 “永生”的大肠杆菌。
我们首先观察最简单的单细胞生物。为了去掉不必要的干扰信号,我们先以比较简单而且常见的大肠杆菌为例。我们不妨用显微镜观察现实世界中的某一个具体的大肠杆菌,我们只要稍微思考一下,就可以看出,主要采用无性分裂生殖的大肠杆菌是具有“永生”能力的。这是因为它们主要采用的是对等分裂的生殖方式,那么分裂后形成的两个大肠杆菌当中,我们总是可以至少把其中的一个,看作是它自己“本身”或者“真身”。根据细胞学原理,细胞总是要从已有的细胞分裂而来,于是,我们总是可以将眼前的这个大肠杆菌追本溯源到亿万年前的某一个大肠杆菌身上,他们是同一个大肠杆菌。也就是说,根据细胞学原理,它们可以“永生”。在细菌身上发生的这种“永生”现象,人们在很久之前就已经观察到了。

对于细菌或者单个细胞的永生,在这里需要稍微解释一下。对于细胞来说,因为它们是在不断分裂的,所以,所谓细胞的永生,指的是它们具有持续不断分裂的能力。比如,人体内的体细胞就不是永生的,因为它有分裂次数限制,人类的体细胞一般最多只能分裂50~60次。而与此相反,人类的生殖细胞和癌细胞却可以不受到这种限制,它们可以无限制地分裂,它们可以是“永生”的。

现在我们可以知道:“永生”,这个大家普遍觉得不可思议的事情,其实正实实在在的发生在显微镜下,我们正在观察的这个大肠杆菌身上。那么问题来了:大肠杆菌又是如何做到这一点的呢?有些生物学常识的人会知道,大肠杆菌在分裂过程中,由于DNA碱基对数量的巨大(大概有460万个),它很难避免在复制过程中不出任何错误。事实上,细菌在分裂复制过程中,也常常出现各种错误。这种错误若是代代积累下去,便会越积越多。大肠杆菌的世代交替大概只有20分钟,也就是说,只要一昼夜时间,它便可以繁殖72代。

如果任由错误发展,只需要几昼夜时间,它所积累的错误就足够导致它的系统崩溃而无法收拾,更遑论绵延亿万年了。所以,为了解决这个问题,大肠杆菌采用了一种很聪明的做法[2][3]。详细过程我不赘述,可以通过下面的三幅简图大概得知。大体上就是大肠杆菌在分裂的时候,会产生一个“真身”和一个“替身”。每次分裂,真身都会把分裂过程中产生的垃圾,各种不好的DNA错误,尽量转移到“替身”上面,于是,每一次分裂后,这个“真身”就能够获得崭新的DNA,成为一个“新”的细菌。而“替身”呢,它也未必死亡,它只是也把垃圾转给它的“替身”,如此这般,击鼓传花。不过,这种转移不是无限的,当经过若干代以后,它的第n代“替身”的生长速度会变慢,也就是开始衰老。至于死亡,由于现代的技术所限,也因为它可能要分裂许多许多代以后才会死亡,所以,那些倒霉的做了人家“替身”的大肠杆菌的自然死亡暂时还没有被观察到。(不过酵母菌已经被观察到了,稍后就会提到)


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图5. 一个正在分裂的大肠杆菌,杆状的它在杆的两个尽头是有两端(pole)的。注意它的中间凹陷处,就是细胞分裂之处。在这个凹陷处形成的新细菌的那个端(pole),就是所谓的“新端”(new pole)

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图6. 大肠杆菌的无性生殖。分裂中它不断产生新端和旧端(pole),继承旧端的细胞,随着“年龄”(代)的增长,它的生长速度越来越慢(也就是衰老)。反之,如果每次都继承新端,7代以后细菌生长速度加快(也就是变年轻了)。

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图7. 大肠杆菌在分裂过程中,通过一系列的手段,通过多次分裂,将出错的基因等垃圾,尽量转移到继承了最旧的旧端的细胞里面

相信大肠杆菌应该还有其他的一些手段来自我修复受损的DNA和细胞组织,比如我们知道细胞通常可以通过光修复、切除修复和重组修复等等方法来修复受损的DNA,这本就是细胞的一个非常重要的功能。总之,不管它采用了何种手段,根据细胞学的原理,新的细胞只能从已经有的细胞分裂而来。我们总是可以将这个单细胞的大肠杆菌追本溯源到亿万年前的某一个细胞上。也就是说,不管怎样,事实上显微镜下我们正在观察的这个大肠杆菌,的确是在过去的亿万年间不停分裂而获得“永生”的。

自有生命以来,有两个问题一直是每个物种都需要面对和解决的,那就是1. 如何维持足够的,可以保证种群延续的种群数量;2. 如何获得足够的,演化过的,可以适应环境变化的个体。并让这两者在自然选择的作用下,达到一个微妙的平衡。这个话题我在文章的后面还会反复提到,因为这两点是关系生物之所以衰老与死亡的一个非常重要的因素。

为了兼顾上述这两个问题,大肠杆菌也进行某种意义上的有性生殖。大肠杆菌通常是采用无性的分裂生殖,因为这样可以迅速的扩大种群数量,也就是保证上面的1的要求。我们经常可以观察得到,细菌类乃至各种低等生物,在理想条件下,也就就是竞争和压力低的情况下,一般会更倾向于采用无性生殖的方式,迅速扩大种群数量。但是,大肠杆菌也进行有限的所谓的“有性生殖”——结合(Conjugation)。也就是两个大肠杆菌之间交换一小部分DNA片段。有性生殖的好处是,如果某个大肠杆菌出现了在物种竞争中会处于优势地位的突变,它可以通过有性生殖以级数的传播速度把它传播出去,在自然选择这个看不见的手的作用下,这个突变就会被保留下来,并广泛传播,这是非常有利于种群生存的。这样就它们可以达到上面所述的2的要求。不过有性生殖是需要消耗能量的,消耗过多的能量显然不利于竞争。所以,细菌需要在自然选择的这只看不见的手下,达到一个微妙的平衡。

另外,值得一提的是,即便是如大肠杆菌这样原始的细菌,它们的细胞之间,也是具有一定的通讯能力的。它们可以通过分泌一些小分子化合物作为信号分子,并且发展出了包括受体在内的各种信号传递机制去捕获并传递信号。本文后面会提到,这种细胞间信号传递机制的出现,对于多细胞生物的衰老与死亡的产生,是至关重要的。


死亡起源(三)——酵母菌的“永生”,与程序化死亡
1.2 酵母菌的“永生”,与个体的衰老和程序化死亡(凋亡)。
现在我再观察另外一种常见的细菌——酵母菌。酵母菌和大肠杆菌一样,也会玩“替身”这样的把戏。酵母菌的无性生殖通常采用的是出芽生殖。它复制出来的“真身”会以出芽的方式,从母体,也就是“替身”上脱离,同时也把各种垃圾留给了“替身”,它们用这样的方式,让自己“永生”。不过和大肠杆菌不同的是,酵母菌的“替身”的衰老和死亡过程已经被观察到了,并且发表在1993年的Genetica杂志上[4]。也由此引发了对细胞凋亡机制的更深刻的研究。

根据观察,酵母菌的“替身”的收集垃圾的能力是有限的,它大概在出芽40次后就会自杀,自己把自己杀死,而且是一种程序化的死亡,也就是细胞的“凋亡”(programmed cell death)。这样的细胞的自杀行为,可以在高等生物的体细胞内被普遍观察到。由此可见,我们人体细胞的凋亡,追本溯源,居然可以追溯到以酵母菌为代表的细菌身上。

所以,和大肠杆菌一样,酵母菌以“替身”自杀作为代价,换得了“真身”的永生。其实,即便是出芽后作为垃圾桶的酵母菌也未必不是“永生”的,至少看来起来,它再多活一段时间也应该没有什么难度。2008年1月,南加州大学的一个研究小组发表了一篇论文 [5] ,他们将面包酵母的RAS2和SCH9的两个基因敲掉后,发现酵母菌的寿命足足延长了10倍!只是这样的“永生”对酵母菌的种群的生存却是有很大副作用的,它寿命延长后所积累的错误未必会在短期内对酵母个体本身造成什么后果,但是这些基因的错误却可能在酵母菌的有性生殖中被传播出去,污染整个种群。所以,相信主要是为了避免这个副作用,它们被自杀机制给杀死了。本文在后面会告诉大家,这样的程序化自杀机制,不单单表现在对单细胞,比如:蓝藻、酵母菌、人体细胞的凋亡等等的控制上,也会表现在对生物整体死亡的控制上。

另外,通过比较大肠杆菌的寿命和酵母菌的寿命我们就可以看出,所谓的各种影响寿命因素的假说,比如端粒的限制导致的细胞不能无限制分裂……等等假说,很多都是不靠谱的,因为那只是结果,而不是原因。我们从它们的“真身”可以无限制分裂而永生可以看出,“永生”才是细胞的固有属性,他们本具有无限次分裂的能力。

还有,为什么作为“替身”的酵母菌分裂40次就会凋亡而作为“替身”的大肠杆菌似乎需要分裂更多的次数才可能死亡?我们甚至找不到有关大肠杆菌凋亡的研究报告。为什么作为“替身”的大肠杆菌看起来要远比酵母菌长寿许多(即分裂次数更多)?

其实这里面的道理非常的简单:这和大肠杆菌以及酵母的有性生殖相关。作为原核生物的大肠杆菌的有性生殖只是有限度的交换一小段DNA片段。而作为真核生物的酵母菌的有性生殖则是两个单倍体结合,生成多倍体。酵母菌在有性生殖时,它们的DNA是完全混合的,甚至还会在有性生殖过程中发生基因重组,这比只是部分交换DNA的大肠杆菌的交换程度要高许多。试想一下,若是一个“年老”的酵母,一个浑身错误DNA垃圾代码的年老的酵母生成的子囊孢子产生的酵母,与一个“年轻”的酵母进行结合,进行有性生殖,会发生什么?

年老的酵母会在有性生殖后把成堆的错误的DNA垃圾代码通过无性生殖和有性生殖扩散出去!因此,在年老的酵母还没有变得更老,把事情搞得无法修复之前,让年老的酵母自己自杀(凋亡),就成为了一种必须的风险控制手段了,如果酵母菌没有演化出这个手段,那么,酵母菌的整个种群就是一个不稳定的结构,而不稳定的结构是无法繁衍亿万年的。另外,细胞的确具有相当强的DNA自我修复能力,但是,修复DNA是需要消耗能量的。当消耗能量开始超过所获得的利益的动态平衡点的时候,这样的能量消耗就成为了一种演化过程中的负资产了,也因此成为了一种不稳定结构,也是必然要抛弃掉的。所以,酵母菌在DNA错误积累超过一定限度后的“自我凋亡”将是演化过程中必须具备的一个能力。所以对于观察到的诸如端粒缩短导致细胞无法继续分裂等等现象,那都是结果,而非原因。原因就是它们必须得死,必须要自杀。

而对于大肠杆菌,因为它们只交换一小段DNA片段,即便有错误,它引入的错误也相对于酵母菌要少了许多,也容易修复许多,它的容忍度也因此会比酵母杆菌大许多。所以,继承旧端的所谓的“老”的作为“替身”的大肠杆菌分裂次数,也比“老”的酵母菌要多许多,以至于大肠杆菌的凋亡之慢,到了观察不到的地步。

另外,从技术的角度上讲,演化出一套自我凋亡的自杀机制,对于细菌来说,也并不是什么难事。就如同破坏一台机器总是比制造一台机器更容易一样。生命既然可以无中生有,演化出这么精巧的一套生命机制,那么,再演化出一个小小的,用来破坏它的自杀机制,相信只是小菜一碟。


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图8. 以”结合“的方式达,交换DNA片段的大肠杆菌。图中我们可以看见大肠杆菌的一小段DNA被交换了。

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图9. 在“永生”的同时,酵母菌也在无性生殖中以螺旋滑梯模式衰老和死亡(凋亡)

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图10. 酵母菌的生活史。酵母菌也通过子囊孢子生成单倍体的方式进行有性生殖


死亡起源(四)——“永生”的思想实验
续上:死亡起源(三)—— 酵母菌的“永生”,与程序化死亡
如果说上面我们描述的细菌或者细胞们的“永生”方式可能会让作为多细胞生物的我们有些困惑或者无法理解——就好象一个生活在三维世界的我们可能无法理解多维世界的生命一般,那么,从下面开始,我们可以开始观察一些多细胞生物的“永生”了。

2. 多细胞生物的“永生”。
2.1 一个思想实验。
讨论完单细胞生物后,现在我们可以开始讨论多细胞生物了。不过在讨论之前,我们需要先做一个思想实验:
我们都知道,大部分有性生殖的高等生物,其生命都来源于一个单细胞:受精卵。那么,我们做下面这样一个思想实验。我们不妨把一个单细胞生物,比如一个大肠杆菌,看作是一个受精卵。然后把它放进一个封闭环境,比如一个容器里面,提供适合的生存环境。然后,这个大肠杆菌就开始分裂并繁殖了。现在,让我们不妨把这个细菌分裂出来的所有细菌的整体,看作是一个单个的“多细胞生物”。在广义上,我们是可以把这个细菌团定义为一个特殊形态的“单个的”生物体的,只是我们需要加一些特定的描述条件而已。比如,我们可以把容纳它的容器内壁作为它的皮肤或者包膜,把容器内的细菌培养液看作是它的组织液等等。或许它和我们平时看到的有组织的多细胞生物不一样,但是,在概念上,我们是可以将其定义为一种特殊形态的,没有组织功能的一个“单个的多细胞生物”。

然后我们只要稍微思考一下,就会得出一个结论:这个抽象的单个的“多细胞生物”,在理想条件下是永远不会衰老和死亡的,只要条件合适,它可以一直生存下去,它是“永生”的。
那么,问题就出来了:为什么这个“多细胞生物”作为一个生物整体,竟然是不会死亡的呢?

答案其实很简单:这个所谓的“多细胞生物”太原始了,它还没有演化出对于所有细胞整体而言的死亡和衰老机制。而且,正因为它的原始,它也不需要产生对于这团生命的整体而言的那种衰老和死亡机制,它可以通过大肠杆菌群内个体的基因变异,或者它们之间的结合生殖并交换DNA片段来演化和适应自然。


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图11. 思想实验中的细胞群所构成的这个“多细胞生物”的寿命是无限的,它是“永生”的。

和上面类似的实验其实已经有人做过了,只是他们使用的是酵母菌。当然,他们的目的也不是为了验证我的思想实验,他们的实验目的是为了观察是否可以从酵母菌群演化成一个有组织分化的多细胞生物。2015年1月《自然》杂志发表了这篇论文,介绍了美国明尼苏达大学的William C. Ratcliff小组曾经成功的在短短60天以内,就获得了一个由酵母菌组成的“雪片”状组织,显示这团细胞已经开始进行组织分化了 [6] 。另外,文章中,他们居然声称观察到了部分细胞组织的程序化死亡。(不过我对此深表怀疑,部分组织的程序性死亡不可能这么简单,居然可以在60天之内演化出来。有反对的声音说,酵母菌在上亿年前的祖先本就是多细胞生物,这只不过是它深藏在体内的,它们祖先的基因的一个表现而已)

总之不管怎样,有人利用酵母菌做了一个从单细胞到多细胞生物的演化实验,观察到了原始的组织分化。我们可以发现,这样简单的一个原始的,具有“组织分化”的生命,显然还没有演化出对于“整个多细胞生物”的衰老和死亡机制。所以,这个实验所产生的“多细胞生物”,在理想条件下也是永生的。


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图12. 美国明尼苏达大学实验室产生的由酵母菌演化而成的“多细胞生物”也是永生的

在生命从单细胞生物到多细胞生物的演化过程当中,有一种小生物是我们不得不提及的,那就是领鞭虫(choanoflagellate)。领鞭虫是一种单细胞生物,早在1888年,英国科学家William Saville-Kent便发现作为单细胞生物的领鞭虫和原始多细胞动物海绵之间的相似性了,因为海绵的环细胞看起来就像是一个许多领鞭虫的聚合体。而事实上,领鞭虫也往往会集聚在一起,形成一个多细胞集聚态(multicellular colonies)。领鞭虫是通过尾部长长的鞭毛搅动水流而捕获食物(细菌)的。当它们形成集聚团的时候,它们在协同作用下搅动的水流,会变得更有效率,也因此可以获得更多的食物。至于聚集成管状的多细胞动物海绵,它们的鞭毛的泵水能力则更加惊人,几秒钟内就可以泵超过自身体积的水流,也因此可以捕获大量的食物。美国加州大学的Nicole King团队则对领鞭虫由单细胞生物演化到多细胞生物的可能性做了进一步的研究。比如,领鞭虫在变成集聚态后,为了协调一起动作,它们是要进行细胞间通讯的,并且为此它们的细胞也需要有一定的分化能力,Nicole团队的研究发现领鞭虫含有多细胞生物才有的细胞间通信所必须的基因,并会在适当环境信号刺激下形成集聚态,相关文章发表在2014年3月的elife杂志上。[7][8]

同样,和上面的思想实验一样,在理想状态下,领鞭虫的多细胞集聚态(multicellular colonies)所构成的“原始多细胞生物”也是“永生”的。值得一提的是,有不少海绵的寿命也很长,南极洲的一些硬海绵的寿命可以高达1000年以上。

上面举出的三个例子,其实都还属于思想实验的范畴。它们各自在演化的道路上进化程度有所不同,不过我们可以观察到它们开始由松散独立的个体,向有合作的细胞群落发展了。下一章,我们将开始用真实的例子来说明问题。


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图13. 早在1888年,英国科学家William Saville-Kent便发现单细胞生物的领鞭虫(choanoflagellates)和原始多细胞动物海绵的环细胞(spongechoanocytes)之间的相似性了,因为海绵(图右)看起来就像是一个许多领鞭虫(图中)的聚合体

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图14. 领鞭虫(choanoflagellates)可以转化成一个多细胞的集聚态(multicellularcolonies),并且有细胞间通讯。它们是生命由单细胞生物演化为多细胞生物的一个可能途径

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图15. 领鞭虫(choanoflagellates)可以形成多种集聚态(球状或链状),同时领鞭虫细胞有一定的分化能力,以适应不同的多细胞集聚结构

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图16. 荧光染色后的海水显示出海绵(Sponge)惊人的泵水能力。荧光染色过的海水,显示出有大量的水流,从海绵中持续不断的喷射而出。这个效果是由海绵众多环细胞的鞭毛,在协同一致的作用下达到的

死亡起源(五)——永生的“共生生物”
2.2 两种可以“永生”的“共生生物”。
上面的“思想实验”中的例子,可能稍微抽象了一些,不过现在,我们将顺着生命演化的轨迹,寻找思想实验中真实的例子:

比如,在中国古籍中早有记载的“太岁”也就是所谓的大型黏菌复合体(Mycetozoa)便是一个例子。科学界对于黏菌的研究其实并不太深入,这种黏菌复合体可能是一种“共生结构”。黏菌中的“原生质体黏菌”甚至都没有细胞壁,一大团只有细胞核的东西共享一团原生质而成形成一整团的原生质胶体。据研究,它很可能是动物和植物的共同祖先。如果细细看它的结构,它本质上来说,其实就是上面的思想实验中,那团细菌的升级版了。和那团细菌相比,它已经不需要我提供容器,它通过原生质胶体作为填充物,构成了一个整体,于是有了封闭的内环境,可以被看作一个整体而存在了。

不过这个黏菌复合体是如此的原始,以至于它可能也没有能够演化出作为整体的衰老和死亡的机制,它可以被随意分割后,还能单独生长。它基本上上就是一个具有胶质培养基的共生体。也就是上面思想实验的那团细菌的现实版。从理论上说,只要提供合适的条件,它的寿命,可能也是接近无限的。


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图17. 黏菌复合体(Mycetozoa),也就是所谓的“太岁”的寿命也可能是无限的

顺着生命演化的轨迹,我们还可以观察另外一种再稍微高级一些的生物,或者说,是一种生物群落:地衣(lichen)。地衣是由微观的绿藻或蓝藻与丝状的真菌群丛组成的“共生生物”。共生体中藻类和真菌各自分工,藻类负责进行光合作用制造营养,而真菌负责吸收水分和无机盐。它们的寿命通常也非常的长。据观察,南极发现的有些地衣可能已经生长了超过10,000年(注:这些地衣生长非常缓慢,许多年也只长一点点,所以可以靠测量它们的长度来估算它们的寿命)。

地衣的结构,要比黏菌复合体复杂许多,也更像有组织分化的植物了。但是,基于其相对松散的共生结构,如果把它作为一株植物看待的话,作为一个共生结构的整体,它也没有演化出真正意义上对于地衣这个植株整体而言的衰老和死亡机制。或许它其中的单个菌类或者藻类会单独死亡,就如同我们人体中的组织细胞会衰老和死亡一样。但是,作为一个整体,它特殊的繁殖方式(主要靠从母体分裂脱落造成的营养繁殖),也导致了它作为一个“共生生物”的整体没有死亡这个概念,理论上讲,这个“共生生物"可以通过营养繁殖便达到“永生”。或者,实际上,这个“共生生物"其实本就是“永生”的,与繁殖无关。


上面举例的两种“共生生物”或者“黏菌复合体”,其实非常接近我们前面“思想实验”中的那团细菌,只是它的组织结构要更完整,也更独立而已。

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图18. 南极的某些地衣(lichen )已经生长了超过10,000年(图中橙色的植被是地衣)

关于共生与物种起源和生物演化的关系,早在1927年,美国科罗拉多大学的伊凡.瓦林(Ivan Wallin)便发表了《共生与物种起源》(Symbionticism and the origin of species),指出细胞内的线粒体拥有它们自己与众不同的基因,有它们独立的血统。现代的许多研究也认为,植物细胞的叶绿体的起源也可能来自于共生。总之,在生命演化历史上,“共生”很可能对生物的多样性和以及生命从简单到复杂的演变起到非常重要的作用。

到目前为止,我们已经花了很多的笔墨,在描述“永生”的概念。相信许多读者,对于“永生”这个单词,已经从初期的兴奋,到审美疲劳,到开始要昏昏欲睡了。呵呵。不过,从下一章开始,我们要开始讨论多细胞生物“死亡的起源”。


死亡起源(六)——死亡起源
续上:死亡起源(五)—— 永生的“共生生物”
2.3 “永生”的水螅(Hydra)。
现在我们继续沿着生物演化的轨迹,开始观察另外一种稍微高级一些的原始生物:水螅(Hydra)。作为原始的腔肠动物,他们有两种繁殖方式:出芽生殖和有性生殖。首先,他们可以通过从身体上“出芽”然后脱落,产生一个新的个体。“出芽生殖”是一种无性的生殖方式,通过这种方式,它们可以达到迅速扩大种群的目的。其次,它们也可以通过有性生殖,获得基因以及基因变异的交流和交换,以达到适应自然选择并演化的目的。通过观察他们,我们现在可以看到一些关于衰老和死亡的有趣的现象了。

2015年4月,德国马克斯-普朗克研究所(Max Planck Institute, MPI)在《美国国家科学院院刊》(PNAS)发表了一篇文章[9]。他们的研究发现,在实验室提供的理想的条件下,大部分细胞由干细胞组成的水螅(Hydra)是几乎不会死亡的。他们观察了2256条生活在清水中的一种水螅超过8年,每天为它们提供理想的条件,结果发现,这些水螅是几乎不会死亡的,而且它们的生殖能力也没有任何下降的迹象。据他们的估算,在人工条件下,即便超过3000年,某些群体至少有5%的水螅依旧可以存活,而且估计这还是因为人工条件不够理想所致。

它们如此长的寿命,得益于他们的身体大部分由还未彻底分化的干细胞组成,而干细胞有持续分裂的能力,水螅的身体处在不断更新的状态;水螅的触角和足内的分化细胞在被不断剔除,被从体内“游”来的新细胞代替。而且水螅还具有非凡的再生能力,他们可以在身体大部分缺失的情况下,完全修复自身。如此神奇的“永生”现象,就发生在这么小小的生命体身上。而水螅的这种特性和我们有关系吗?有的,作为我们演化历史上的祖先,水螅的这种干细胞修复自身的能力和机制,其实就写在我们的DNA里面。

另外,除了个体的“永生”以外,水螅的“出芽生殖”方式 (其实是再生),也意味着水螅个体的死亡的概念变得十分的模糊。因为在某种意义上来说,出芽生殖方式出生的个体, 我也可以把它看作是和母体对等的一部分,就如同一个细菌分裂成两个细菌,我们无法清楚判断这两个细菌究竟谁是母体一样。


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图19. 2015年4月,德国MPI的研究表明,水螅(Hydra)可能可以“永生”

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图19-1. 水螅 (Hydra) 的生命循环。它主要通过“出芽生殖”(Budding)进行大量的繁殖;它也可以通过有性生殖,来产生后代。它们在进行有性生殖时,它的体壁会出现一些“隆起”(Swellings),这些隆起会转变成一个简单形态的卵巢或者睾丸,并产生精子和卵子。精子会被释放到水中和其他个体的卵子受精。水螅(Hydra)和水螅纲(Hydrozoa)的其他物种不一样,它是不会出现水母态的,它终生保留在水螅态 (polyps)

2.4 多细胞动物程序化死亡的产生和起源。
和水螅同属于近亲的薮枝螅(Obelia),则比水螅更加复杂一些。它主要是以水螅(polyp)的形态存在。它一方面通过无性的出芽生殖产生大量的水螅体以适应竞争所需要的数量。这些大量的水螅,互相连接,如树木般构成树枝状,并通过内部通道互相交换养料。另外,它们还通过所谓的“繁殖水螅”长出雌雄两种水母(medusae),并通过水母进行有性繁殖,这就是所谓的水螅的“世代交替”。


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图20. 薮枝螅(Obelia),它是由很多只薮枝螅个体,搭接而成的。图中的每一个小节,都是一只水螅。它们互相连接,如树木般构成树枝状,并通过内部通道互相交换养料

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图21. 薮枝螅(Obelia)的生命循环。它既可以进行无性的出芽生殖,也可以通过水母态产生的精子和卵子进行有性生殖,这就是所谓的水螅的“世代交替”。

薮枝螅的水母型(medusae),生存时间较短,产出性细胞后即死去。它们以水母的形态进行有性繁殖,交换基因,以获得可以适应环境变化的后代。如果把薮枝螅群落看成一棵树的话,它上面的水母,则很像是一朵“花”了。而且,事实上,水母的功能,也和植物的花的功能相同。值得注意的是,近年来的研究告诉我们,植物的花的凋谢和死亡是一种凋亡,是一种器官级别的程序化死亡(Programmed organ Death)[10] 。

和植物的花类似的是,薮枝螅的“花”,也就是繁殖水螅变成的水母,和植物的花一样,开始会死亡(凋亡)了。也就是说,在薮枝螅的“花”上,产生了一个突然死亡的死亡机制!


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图22. 薮枝螅(Obelia)的“花”,也就是它的水母态(medusa)

而且我们几乎可以肯定,薮枝螅水母繁殖后的迅速死亡,和植物的花一般,也是一种程序化的死亡,是一种自杀行为,是一种器官级别的凋亡(Programmed organ Death)。要知道,妖异的水螅类,很多都具备几乎可以“永生”的能力,而它们的水母如此怪异的突然死亡,很难用正常衰老来解释。我虽然没有找到关于薮枝螅水母的程序化死亡的研究报告,似乎也从没有人做过相关研究,不过,美国西北大学的一个研究团队于2015年7月在《Cell》子刊《molecular cell 》发表了一篇论文 [11][57] , 宣告他们找到了比水螅更高等一些的秀丽隐杆线虫 (C. elegans) 的衰老死亡开关了。


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图23. 2015年7月,美国西北大学的研究者们宣布找到了秀丽隐杆线虫 (C. elegans) 的死亡开关

美国西北大学的这项研究是建立在一个十年的研究为基础上的,他们发现了一个基因开关,通过控制这个开关,可以阻止线虫的衰老。这个开关是作用在细胞的热休克反应(Heat Shock Response) 机制上的。热休克反应指的是生物机体在热应激(或其他应激)状态下所表现的以基因表达变化为特征的防御适应反应。它是细胞内部修复机制的一个重要组成部分。热休克蛋(heat shock proteins (HSPs))白戏剧性地上调控是热休克反应的关键部分并且主要由热休克因子引导。热休克蛋白也被称作压力蛋白(stress-proteins),它通过刺激级联信号通道对冷、热、以及缺氧等进行响应。热休克蛋白通常也存在于那些处于极佳状态的细胞里面。

有些热休克蛋白,也叫伴娘蛋白(chaperones), 它们的作用是用来保证细胞的蛋白质在正确的时间,以正确的形状,处于正确的位置。总之,简单说起来,就是一句话,维持正常的热休克反应,对于一个细胞来说,至关重要。美国西北大学的研究者发现,控制这个信号的是线虫的生殖干细胞,保护性热休克反应在线虫性成熟初期的4小时里急剧下降,这也是生殖成熟的精确开始。虽然线虫的行为仍表现正常,但是研究者可以观察到分子变化和蛋白质质量控制的下降。它达到成熟后8小时,所有基因开关都关闭了它们的细胞压力保护机制,从而导致线虫会突然加速衰老和死亡。

具体的细节是他们发现对休克反应的抑制是来自于线虫压力基因位H3K27me3标志物的增加,而这又是由通过减少H3K27 脱甲基酶 jmjd-3.1 的表达造成的,这种情况造成的结果是会干扰到热休克因子HSF-1的绑定,抑制对压力反应的正常转录过程。而如果将成熟后的线虫的生殖干细胞去掉,则可以保持jmjd-3.1 的正常表达,从而抑制H3K27me3的累积,维持正常的热休克反应(HSR)。

简单说起来,就是一句话:他们发现了一个重要而且精确的信号开关,如果关闭这个信号的通道,本应该迅速衰老而且死亡的成年细胞依旧可以维持强壮而且健康的状态。另外,和热休克反应相关的基因,在演化上是高度保守的,线虫的这种反应机制,也可以在我们人类身上找到。(注:所谓基因的保守序列(Conserved Sequence ),指的是DNA分子中的一个核苷酸片段或者蛋白质中的氨基酸片段,它们在进化过程中基本保持不变。很多研究者认为,保留序列的基因区域发生突变会导致生命体无法存活或被自然选择所淘汰。)

既然已经找到了线虫的死亡开关,那么这明显是一种全身级别的程序化死亡机制(Programmed organ Death)。虽然没有人研究过薮枝螅水母繁殖后的迅速死亡,但是,美国西北大学的这份重量级的报告,已经为死亡的起源提供了重要的佐证。


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图24. 线虫的死亡开关和信号通道是可以被精确的打开和关闭的。生殖干细胞给出的定时信号会抑制Jmjd-3.1,抑制细胞的热休克蛋白(HSP)的产生,并抑制热休克应激反应(HSR);当去掉生殖干细胞以后,Jmjd-31和热休克蛋白(HSP)以及热休克反应都恢复正常。

至于为什么薮枝螅要在水母上产生死亡机制,我的观点是:对于薮枝螅来说,它的水母的作用,就是植物的“花”的作用。而薮枝螅的主体,也就是水螅,则是它的主干——它就和一颗树的主干一般。当它的水母完成配子生殖,产生新的交换了DNA的浮浪幼虫后(水螅的幼体),它的任务就完成了,水母作为一朵“花”,它已经没有了存在的必要,所以作为“花”,它触发一个自杀机制,从而自然凋谢(凋亡)是再自然不过的事情了。

另外,薮枝螅只有通过幼虫到水螅,才能完成新一轮的DNA交换的循环,这是它们产生水母来实现有性繁殖的目的。当幼虫出生之后,旧水母体内所携带的DNA,已经是老旧的基因了,它作为个体,已经没有存在的必要了,如果它也和水螅一般不死亡,这些水母便会干扰新的DNA的再演化和再循环。所以,在作为水螅的“花”的体内,也就是“水母态”的体内产生这样的如植物的花一般凋谢的机制,会是一个非常正常的自然选择。

总之,我们现在可以观察到,在生物演化的某一刻,在水母身上,产生了死亡机制,而且这个死亡机制,有强烈的证据表明,应该是一种程序化死亡机制,是一种自杀行为。这个死亡机制杀死了携带了旧的DNA水母,完善了新旧DNA的循环和演化更新。或许类似水母的死亡机制可能产生于比薮枝螅更加原始的物种,但是不管怎样,我们在薮枝螅这里观察到了作为“花”的水母的死亡机制的出现。

和上面两种水螅相近的灯塔水母,则走上了另外一条奇特的道路。灯塔水母 (Turritopsis nutricula)在它生命的各个阶段,包括性成熟后,都可以重新回到水螅型(Polyp)状态,所以有人称之为“返老还童”。并且根据研究,它们可能可以无限重复这一过程。有研究声称,这种水母只要不被吃掉或病死,在理论上或许就可以“长生不老”。我认为灯塔水母这样做只是在某些它们认为必要的情况下,通过回到水螅态,进行它们的无性繁殖而已。

1995年的时候,有人做过实验 [12] ,发现通过对它们施加以下压力:(A) 饥饿, (B) 突然增加或减少水温(从22℃至17或27℃),(C) 减少盐度(90%海水,10%蒸馏水,S = 33‰), (D) 用剪刀进行机械损伤等的情况下,它们就会被诱导转变为水螅态。另外,2015年12月21日,厦门大学发表于《PLOS One》期刊的一篇文章表明,钵水母纲的海月水母(Aurelia spp.)也可以发生成体生活史逆转,这是在钵水母纲(Scyphozoa)中首次发现这种现象[59]。

灯塔水母和海月水母的这种策略,我个人认为,这只是为了在不同情况下进行不同的繁殖,以此维护种群数量的一个手段罢了,我们不必过于执着和拘泥于它们的“永生”,因为“永生”本就是生命的基本属性,并不值得过分的大惊小怪。生物在竞争条件下为了维护种群数量所采用的策略,经常远比我们想象的更为复杂。比如在某些情况下,一些昆虫,比如某些蝗虫和蚜虫,甚至会如它们的祖先水螅般进行单性的孤雌生殖。它们通过孤雌生殖可以短时间内迅速扩大种群的数量以获得竞争上的优势。具有孤雌生殖能力的昆虫,只需要有一头雌虫传播到某地,就能独立完成繁殖建立种群。而且现在我们知道,许多生物都具有这个能力。这其中包括许多种植物、昆虫、蜥蜴和鱼类。

其实我在这里举出灯塔水母这个例子的主要目的,是要告诉大家,水母类是可以非常任性的。某些水螅以及水母的“水螅态”很可能可以永生,而它们的“水母态”呢,可以演化出“程序化死亡”的自杀机制。也就是说可以死亡了。然后,它的水母态若是突然改变主意了,想“永生”了,就可以和灯塔水母一般,就“永生”了。总之,它们想怎么玩就怎么玩——想自杀就自杀,想“永生”就“永生”,非常的随意而且任性。

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图25. 可以“返老还童”的灯塔水母(Turritopsisnutricula)

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图26. 2015年12月21日,发表于PLOS One的一篇文章指出,和灯塔水母类似,钵水母纲的海月水母(Aurelia spp.)也可以发生成体生活史逆转

2.5 由“花”转化成的生命。
如果说薮枝螅(Obelia)是同时采用“水螅态”下带有永生性质的无性繁殖和对于它们的“花”,也就是“水母态”来说,具有“程序化死亡机制”的有性繁殖的话。那么它们的近亲,也是演化得更加高级的钵水母纲(Scyphozoa)的水母们,则在生殖过程中,开始逐步抛弃水螅型和水螅型的无性繁殖,而直接采用水母型的有性繁殖了。

这很可能是由于在自然选择中,采用有性繁殖的水母,因为通过交换基因,而获得了更加适应自然选择后代;另一方面,水母拥有更好的游泳技能,也因此拥有更大的自由度,由此在竞争中也获得更加有利的地位。长此以往,本是作为“花”的角色的水母,在演化过程中开始喧宾夺主,脱离了他们的主干,替代了水螅型而独立存在并演化。这些“花”从而成为了这个世界的新主角。

不过也正因为它们曾经是会“凋谢”的“花”,而花是会程序化死亡的,从此开始,程序化死亡机制也就在它们的后代中埋下了。

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图27. 钵水母纲的霞水母(Cyanea capillata),一朵独立演化的“花”。

另外,虽然我们已经找到了多细胞生物死亡的原因,不过,我非常怀疑这些简单的生物是否已经演化出了衰老机制。因为看起来它们还没有学会如何衰老。它们似乎只是刚刚掌握了一个on/off开关。打开就是“永生”,关闭就是死亡。事实上,观察起来,它们在生殖之前的表现也没有一丝一毫的衰老的迹象,表现出来更多的还是那种妖异的“永生”的模样,甚至灯塔水母在性成熟后,还能够返老还童。同样妖异的还有人体内的血吸虫。

同样有着浑身干细胞的它们有着超凡的再生能力,它们甚至可以从一个小组织碎片上重新再生器官[13]。一些研究怀疑它们在死前都不会衰老,而且小小血吸虫的寿命居然可以达几十年之久。另外还有昆虫也是如此,许多昆虫在生殖前(通常也是临死前)都精力充沛,丝毫看不到衰老的迹象,它们的衰老和死亡往往是在很短的时间内发生的。另外,在本文2.4中提到的美国西北大学观察到的线虫,也是突然的进行有开关控制的程序化死亡。由此看来,生物演化一直顺着水螅到血吸虫,线虫直至昆虫,似乎在它们的大部分物种当中,都还没有演化出严格意义上的衰老来。

另外再比较一下水螅、线虫和大多数昆虫,这三类动物和血吸虫的不同。前面三类的大部分,都是典型的生殖后迅速程序化死亡,而血吸虫,则在整个生命中都在生殖,并且同时保持非常健康甚至是接近“永生”的妖异模样。水母中有些是长寿命的,可以存活好几个月,它们也是如此,在死亡之前,几乎每天都在产卵。由此可见,它们的死亡,一定与生殖相关,生殖系统的成熟一定如美国西北大学实验室的线虫所揭示的那样,为死亡开关的打开提供了某种信号。并且,在有需要的情况下,它们也完全可以如血吸虫般,将死亡开关关闭。由此可见,生命对于衰老和死亡的控制,已经到了随心所欲的地步了。

另外,对于美国西北大学的Richard I.Morimoto所说的,认为衰老不是一系列随机缓慢变化的结果,我对他们仅仅保持有限度的支持。他们的观察结果是从线虫这样非常古老原始,并且寿命只有20天左右的生物得到的,这样极端的生命,的确可以消除许多噪声,获得关于死亡的本质是程序化死亡(Programmed organ Death)的证据。但是,关于衰老这个概念,我个人认为,他们的看法或许还不够全面。因为很可能,在线虫这一级别的生命,还没有能够演化出我们通常意义上的衰老机制。

拿一个电风扇来做比喻,线虫可能只是刚刚学会了on/off 开关,至于更复杂的多档变速,乃至无级变速,它们可能还没有能够完全掌握。当然,衰老一定和有机整体的程序化死亡(Programmed organ Death)相关,甚至可能是无数这样的死亡的渐进叠加,但是,在哺乳动物身上观察到的真正意义上的衰老过程,相信应该更复杂,应该还会和内分泌和免疫系统相关。具体的相关机制,还需要在更加高等的生物身上去寻找。

钵水母纲的这些以水母形式为主要生活方式的水母,和薮枝螅不同的是,它们的“花”现在成了主要生命形式,所以,花儿们也需要时间去生长、发育、繁殖,于是它们需要将水母阶段的寿命延长以完成生命周期。所以它们的水母阶段的寿命要大大超过薮枝螅水母。有些多次繁殖的水母,寿命可以长达几个月。

总之不管怎样,当生物演化到这个阶段,衰老(非常迅速的衰老)和死亡这两种机制便都产生了。

生物演化树告诉我们,这些水母中的一支,很可能是我们人类的祖先。所以, 现在我们知道了:为什么我们会死亡?只因为我们本来就是“花”,而花本就会凋谢的。另外呢,在观察到水母的死亡的时候,我们应该同时注意到水母在水螅态的“不死”,因为他们本就是同一种生物。

自此,“程序化死亡”和具有无限自我修复能力的“永生”这样一对非常矛盾的东西,就同时存在于各种多细胞动物体内了。这种“永生”和“死亡”之间的纠葛,会在生物演化过程中,在多细胞动物体内一直纠缠,一直到我们人体内部亦是如此。正是由于这两者之间的共同作用,使得生命获得了具有相当广泛的对环境的适应能力,也使得生命的演化,从此变得更加多姿多彩。

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说个题外话,本章中的几个例子,都是分别花了8年,乃至10年才出的成果。至于灯塔水母,找资料的时候看到一个日本教授,京都大学的水生物学家新久保田,从1976年开始,花了几十年时间研究灯塔水母,试图从这些水母身上身上发现“永生”的奥秘。正是因为这些人的几十年的研究,才有了这个章节的有趣,也令人激动的结论。


死亡起源(七)——迷雾与噪声
续上:死亡起源(六)—— 死亡起源
3. 衰老和死亡的开关

3.1 迷雾与噪声。
通过分析水螅、水母、线虫这样的低等生物,我们似乎已经找到了衰老和死亡的关键点了。但是,随着生物的演化,生命变得越来越高级,也越来越复杂以后,各种迷雾与噪声就随之产生了。

《Cell》 杂志在2013年5月发表了一篇综述:《TheHallmarks of Aging》(衰老的标志)[14],文中综合叙述衰老和死亡的9个标志。它们分别是:基因组不稳定性,(genomicinstability), 端粒缩短(telomereattrition),表观遗传学改变(epigeneticalterations), 蛋白内稳态丧失(loss ofproteostasis), 营养感应失调(deregulatednutrient sensing), 线粒体功能异常(mitochondrialdysfunction), 细胞衰老(cellularsenescence), 干细胞耗竭(stem cellexhaustion)和细胞间信息交换改变(altered intercellularcommunication)。相信该文章的作者以及许多人或许就把上面的这些标志作为原因了。不过我们只要细想一下,就会发现,这些标志当中,相当部分可能都只是结果,而不完全是原因。


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图28. Cell 期刊的文章描述了9种衰老标志/原因

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图29. Cell期刊的文章中,针对9种衰老原因的处理措施

说个题外话。本段一开头所举出的这篇文章《TheHallmarks of Aging》,是世界顶级期刊《Cell》的一篇综述。所谓的综述,就是它不是一篇文章,而是一个集大成者。是这些年无数最顶尖的关于衰老研究的各种文章的集大成者。所有的试图挑战这篇文章的人,首先得扪心自问:自己是不是一个疯子?即便是俺这个满脑子离经畔道思想的人,也不敢一开始便挑战这篇文章,因为我很清楚,我一定会被人当疯子看待。呵呵。

好在,我们已经从(一)讨论到了(六)了,已经详细讨论了许多关于“永生”、“有机整体的程序化死亡”等等概念了。现在开始质疑这篇文章,我们已经开始有了一些底气了。(另外,这篇综述是2013年5月出的,而我们拿2015年才出来的诸多证据来反驳它,这也多少也有些占便宜了。呵呵。)

之所以要把篇文章拿出来讨论,是因为这篇文章所叙述的内容,和它所表现出的思想,其影响非常的深远。在承认它的合理性的同时,我们也必须指出它的不足之处。

如果我们只是把眼光局限在细胞内的话,我们或许也可以得出许多可以自圆其说的结论。比如,(六)里面所举的美国西北大学线虫的死亡开关的例子,如果一个研究者,观察到线虫体细胞内的分子变化和蛋白质质量控制的下降,它完全可以就此得出一个简单的结论:是因为细胞内的这些蛋白质的变化,导致了线虫的衰老和死亡。而实际的情况呢,却是真正的原因,是来自于细胞外的,由线虫的生殖干细胞给出的“死亡信号”。

另外,有些细胞死亡的原因,可能已经超出了它的“理想状态"了,这个不在本文讨论的范围之内。总不成拿个探针,把一个细胞破坏掉,然后与我讨论它的衰老与死亡的概念吧。呵呵。

相信大部分人可能还会坚持,由于高等生物的组织分化的复杂性,生物的衰老和死亡,主要是因为组织结构过于复杂,各种组织、细胞随着时间消耗老化所致。另外,还有人试图用物理学的“熵增大”的概念来解释生命的衰老与死亡。因为根据物理学第二定律,“熵”总是要增大的,物质总是倾向于从有序到无序,所以,象生命这样的复杂系统的崩溃和死亡也就是无法避免的。不过,我认为这种解释是说不通的。因为热力学第二定律的前提条件是一个“孤立系统”。但是,很显然,生命并不是一个孤立系统,与外界的物质和能量交换,乃至新陈代谢,是生命的基本特征和属性。

总之,上面的各种说法,我承认其中有相当的合理性,而且在某种意义上的事实也是如此。但是,事实绝对没有那么简单。实际上生物的衰老和死亡,或许和上述的原因有许多关联,但是起决定性的,还是死亡和衰老机制的适时开启或者关闭。

为了解释这一点,我们可以看一个非常简单的例子:比如人类与狗的比较。人类与狗的基因以及细胞乃至器官结构,有非常多的相同之处。在已识别出的2.4万多个人类基因中,至少有1.8万个与狗的基因相同。从演化的角度看,人和狗拥有共同的祖先,而且两者的亲缘关系还比较近。但是,我们如何解释这样一个现象:一个15岁的小孩,他的全身的细胞和组织器官都处在欣欣向荣的状态,而一只15岁的狗,却已经开始垂垂老矣,器官衰竭,面临死亡?如果简单的以消耗论的观点来看,我们如何解释,结构非常接近的15岁的人类少年的器官,为什么就要比15岁的狗的器官要更年轻,要更有活力?另外,用消耗论的观点,我们也无法解释,为什么15岁的狗的患癌症的概率,要远远超过15岁的年轻人类的患癌症的概率

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图30. 15岁的年轻人,满脸朝气蓬勃

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图31. 一只15岁,面临死亡的老狗,这个年纪的狗有50%都会患有癌症

然后,当我们把前面所述的一些衰老标志当作我们身体内细胞和组织衰老和死亡的主要原因的时候,我们不妨再拿出我们身体内的一个细胞来观察。当我们注意到这个体细胞的各种衰老的标志,比如生长缓慢、DNA错误累积、蛋白质出问题、分裂速度变慢甚至不再分裂、细胞凋亡等等,我们却不能忘记一个事实:根据细胞学原理,这个细胞,是从几十亿年前,由某个细胞,一直分裂而来的!它穿过了亿万年的时空,经历过可能超过上百亿次的分裂,以“永生”的方式生存到现在,然后才能被我们观察到。

不管这几十亿年当中,有多少它所分裂的细胞死亡,但是它却一直是那个幸运儿,所以它才能活到现在。现在,我们只注意到了它的生命,最终在我们观察下逐渐停止分裂并死亡,却完全无视了它在过去几十亿年的永生!当我们看清楚这一点的时候,我们就可以知道,许多关于细胞衰老和死亡的原因的假说,都是不靠谱的。任何的假说,都必须首先面对这个细胞在过去的几十亿年的永生这个事实,然后再去自圆其说。

前面我们已经说过了,死亡机制,并不是一开始就有的,在死亡机制没有产生之前,许多生物或许是可以“永生”的。并且,我们现在通过比较15岁的人和狗的表现,可以观察到两者巨大差别,虽然他们之间的基因和细胞结构的差别,特别是细胞的内部机制,各种蛋白质的构成其实差别不大。

那么问题又出来了,为什么人和狗会有这样截然不同的表现?答案其实也很简单:由于“永生”是生命的基本属性,在死亡机制产生之后,生命的长短,对于绝大多数多细胞生物来说,其实都是可调的,它是一个可变的变量。某个物种生命的长短,不是内在恒定的,而是自然选择和竞争的结果。当竞争和环境改变了,生命会选择最有利竞争的方向,去改变这个变量。也就是说,复杂生物的生命的长短,不但可控,而且,它们可以通过调整自己生命的长短以适应环境的变化,凡此种种,只是竞争的一种手段而已。而做到这一点,则是通过打开或者关闭死亡衰老机制的开关。生物通过这种方式来进行对自然选择的适应性调节。


死亡起源(八)——可调的寿命
续上: 死亡起源(七)—— 迷雾与噪声
那么问题又出来了,为什么人类和狗会有这样截然不同的表现?答案其实也很简单:由于“永生”是生命的基本属性,在死亡机制产生之后,生命的长短,对于绝大多数多细胞生物来说,其实都是可调的,它是一个可变的变量。某个物种生命的长短,不是内在恒定的,而是自然选择和竞争的结果。当竞争和环境改变了,生命会选择最有利竞争的方向,去改变这个变量。

也就是说,复杂生物的生命的长短,不但可控,而且,它们可以通过调整自己生命的长短以适应环境的变化,凡此种种,只是竞争的一种手段而已。而做到这一点,则是通过打开或者关闭死亡衰老机制的开关。生物通过这种方式来进行对自然选择的适应性调节。

为了说明这个问题,我们可以再举些例子来说明:
    关于植物的寿命,人们已经知道,苹果、葡萄、梨、枣、核桃树的寿命在100-400年,槭树、榆树、桦树、樟树等在500-800年,松树、雪松、柏树、银杏、云杉、巨杉等在1500-4000年,在也门索科特拉岛有一种龙血树,它的寿命可以超过6000年。现在问题又出来了,为什么这些树木的寿命会相差如此巨大?因为这是用消耗论的观点无法解释的。


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图32. 苹果树的寿命一般是50年

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图33. 寿命可以高达4000年的巨衫

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图34. 也门索科特拉岛的龙血树寿命可以超过6000年

真正的原因其实很简单:正如前面我们已经说过了,对于生物,特别是拥有丰富分生组织和干细胞的许多大型植物来说,做到理想状态下个体“永生”或许并不困难。困难的是如何应对竞争而且变化的环境,使得自己的种群在自然选择中获得“永生”。我们观察到的事实也是如此,许多植物,都可以通过扦插、压条等等方式进行无性的“营养生殖”,它们的枝体,只需要通过营养生殖,就可以将生命一直延续下去,永不死亡。

它们的“营养生殖”,为我们展现出了事实上的“永生”的能力。不过,为了适应竞争的环境,生物把衰老和寿命作为了一个变量,通过打开或者关闭衰老死亡机制,来调节这个变量,以适应环境的变化。事实上生物一直在演化过程中通过调整和改变包括寿命在内的许多的变量,来维持一个很好的平衡,使得自己能够适应自然选择。

自有生命以来,有两个问题一直是每个物种都需要面对和解决的,那就是(1)如何维持足够的,可以保证种群延续的种群数量;(2)如何获得足够的,演化过的,可以适应竞争和环境变化的个体。并让这两者在自然选择的作用下,达到一个微妙的平衡。这个问题我们在讨论水螅的时候已经看见了各种各样的应对策略了,不管它们的策略有多奇怪,其实都是适应自然选择的。

现在我们以长寿命植物为例来讨论吧。许多的长寿命的树木,比如松树,云杉,巨杉,或者也门索科特拉岛的龙血树等等,他们都生长或者曾经生长在严寒,或者是干旱严酷的生存环境。在这样的生存环境,它的害虫、天敌、都不太多,反而严酷的生存环境是威胁物种生存的最大威胁。这种情况下,竞争以获得脚下的土地资源以及空间、阳光、水分,获得生存权,并尽量延长对各种资源的占有,成为了在演化过程中的第一要务。

这比缩短寿命以增加世代更迭频率,以更新自己的DNA以获得更高质量的下一代来说,显得更加现实而且更加重要。当它成功的在恶劣环境下生存,并获得对于树木来说至关重要的土地资源以后,它们就有更多的机会把自己物种繁衍下去。这种情况下,竞争以及演化的平衡点,就朝着能够持续占有土地和空间资源的那个方向倾斜。而把持住土地和空间资源所有权的最有效的手段,就是延长自己的寿命。于是,这种环境下,这些树木就开始延缓打开衰老和死亡开关,提高寿命,减慢自己的世代更替,以牺牲自己的DNA的变异和更新速度作为代价,达到一个符合自己恶劣生长环境下的一个新的竞争平衡点。(注:如果考虑到表观遗传的话,这个问题可能还要再复杂一些。通过表观遗传,它可能在活着的时候就可以获得某种适应性的改变,并且马上可以遗传下去,不断产生基因调整过的后代)。于是我们就看见了寿命长达4000年以上的树木。这样长寿命的物种可以出现,并存且物种能够延续到在到现在,说明它们选择减缓和关闭衰老和死亡机制的策略是有效的。同样,这样长寿命的树木的出现,也是消耗论无法解释的。

与上面的例子相反,那些处于热带的许多树木,面临的竞争条件就激烈许多。他们要面临各种害虫、野兽、各种真菌以及寄生生物的侵袭,如果他们不能够及时更新换代自己DNA以适应环境的变化,他们或许就面临种族灭绝的境地。于是相应的,他们中的许多物种的衰老和死亡机制就要打开得早许多,寿命也因此短许多。这其中包含的逻辑其实很简单:以其被竞争对手或者天敌杀死,不如自己主动杀死自己,以免旧基因污染后代的新基因,以加速新基因的扩散,获得更多具有更加适应变化后的环境的新基因的后代。当然,这个过程不完全是它们自己选出来的,而主要是自然选择把具有这样特点的个体选择出来了。同样,他们也同时面临着脚下土地资源以及空间、阳光、水分的争夺,因此,在满足竞争的条件下,它们也会尽量延缓打开衰老和死亡机制。所以,我们可以看见,大部分的树木,或许没有4000年的寿命,但也大都比我们人类长寿得多。

我们已经知道,“永生”才是生命的固有属性。所以,如果我们只是观察那些“永生”的物种是不够的,它们不能够为我们提供太多的关于衰老和死亡产生机制的信息。因此在观察了这么多的长寿物种后,我们还需要再观察一些会“突然死亡”的生物,比如三文鱼。它们的死亡,把衰老死亡的本质演绎得更加清楚。

广为人知的一个例子是:许多三文鱼在产卵后会迅速死亡,比如太平洋的Sockeye 三文鱼。通常我们的解释是:三文鱼经过长途跋涉,精疲力竭而死。但是这种说法显然经不起推敲。道理很简单:三文鱼的产卵地可能有远有近,有些离海洋很遥远,而有些却离得很近,有些需要长途跋涉,有些却近许多,也轻松许多。笔者所居住的加拿大温哥华,有些三文鱼的产卵地离海洋只有几十公里,而加拿大BC省内陆的一些产卵地则超过400公里。为什么不管远近,这些sockeye三文鱼都会死亡?要知道,区区几十公里,对于可以在海洋中洄游达上万公里的三文鱼根本就不是什么困难。另外,有不少三文鱼在洄游产卵后,是不会死亡的。比如它们的近亲Steelhead 和大西洋三文鱼(Salmo salar)。它们同样经过长途跋涉,产卵完毕后,却能够回到海洋,并能够再次回来产卵。这也是消耗论解释不了的。另外,有趣的是,如果我们把一条刚刚产过卵的 sockeye三文鱼的肾上腺给摘除掉,那它就可以再活上一年。这个奇怪的事实,在强烈的暗示我们,它体内的确产生了某种自杀机制。

其实上面的问题的答案也很简单:自然选择选择了产卵后打开死亡开关的Sockeye三文鱼,它们会在产卵后很短的时间内就死亡。这样获得的好处是可能是它的后代可以因为父母的尸体而获得养料,从而提高幼鱼的成活率,而代价就是成年Sockeye可能会每几年定期出现一次性的种群数量的急剧减少。当然,它可能也因此加快了演化速度。(加拿大BC省的Sockeye在高峰期可能有超过3000万尾洄游,他们都会在产卵不久后死亡)。而大西洋三文鱼则选择了另外一条道路,它选择不在产卵后死亡以维持种群数量。它避免了种群的一次性大量减少,而它的代价就是它的幼鱼的成活率或许就因此相对减少了,并且演化速度也会因此降低。这都是自然选择的结果。既然他们都能够繁衍到现在,说明他们各自的策略都是成功的,是适应自然选择的结果。另外大西洋三文鱼一次产卵后,第二年并不会再回来产卵,而是要隔几年以后才一批的回来,这样每年回来产卵的鱼都是有批次的,它们或许是通过这种手段来保证基因的相对纯净性。


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图35. 产卵后大批死亡的Sockeyes三文鱼(我们可以注意到它们在产卵前外形出现的巨大变化)

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图37. 产卵后返回海洋的大西洋三文鱼(Salmo salar)

相信我们会开始好奇,Sockeye三文鱼在产卵前后,体内究竟发生了什么从而导致了它们的自杀。关于这点,从1950年代起就已经有了各种相关研究。1959年的一项研究表明 [15] :Sockeye三文鱼在洄游过程中,体内的糖皮质类激素的分泌出现了剧烈的变化。三文鱼是从海洋向淡水的河流洄游产卵的,在河的入海口出捕获的三文鱼,经检测可以发现其体内的糖皮质类激素的水平升高到大概是人类的三倍,而产卵后该激素水平则剧烈飙升到它们在河口时的17倍。如此高的糖皮质激素水平,足以摧毁三文鱼的免疫系统和许多器官,导致它们的死亡。它们显然是自杀的,基于某种原因,自然选择选择出了会快速自杀的Sockeye三文鱼。(注:糖皮质激素又名“肾上腺皮质激素”,是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素。所以,现在我们也知道了,为什么我们把一条刚刚产过卵的 Sockeye三文鱼的肾上腺给摘除掉,本应该很快死亡的 Sockeye 三文鱼就不会死亡了,它还可以再活上一年。)

脊椎动物中,和三文鱼一样会选择自杀的,还有澳大利亚的阔脚袋鼩(marsupial genera),它们是非常罕见的会在生殖后自杀的哺乳动物。阔脚袋鼩的雄性在短暂疯狂的繁殖期间会反复的交配最长时间达14个小时,然后有相当大部分的雄性会因为免疫系统崩溃而死亡。这些雄性阔脚袋鼩内部的糖皮质类激素的水平也和三文鱼一样,达到了可以杀死它们自己的水平。2013年8月,澳大利亚昆士兰大学的研究人员在他们发表于《美国国家科学院院刊》的一篇文章中将该现象解释为“精子战争”[16]——至少,是减少其他雄性占有雌性的时间,以保证自己的精子获得更多的受精机会。

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图36. 阔脚袋鼩(marsupial genera)的雄性是哺乳动物中罕见的单次繁殖生物。它们会在交配后自杀

其实在我看来,所有的生物都会自杀,只是速度快慢的问题。研究Sockeye三文鱼和阔脚袋鼩死亡现象的意义在于,它们是一些极端的例子,通过研究极端的例子,可以放大现象,清除噪声和干扰,让我们更容易看清事情的本质。


死亡起源(九)——表观遗传与寿命调节
续上:死亡起源(八)—— 可调的寿命
3.2 衰老与死亡的钥匙。
如前文所述,当生物的自然死亡的真相和真正的主要原因,开始逐渐的指向于它们的死亡开关的适时开启的时候,我们很自然的会开始继续问:那究竟是哪些因素导致了我们死亡开关的适时开启呢?

影响衰老和死亡的因素非常的多,比如前几节中提到的,《Cell》杂志的综述就列举了9大项,另外还有许许多多的因素。这些因素,都毫无疑问的会影响到生物的寿命,而且它们大多都已经有了非常广泛的研究做依据。但是,这些五花八门的各种因素以及相关的研究,也因此构成了一个非常大的噪声和迷雾,它让我们无所适从。并且,这些研究还和各种商业利益联系在了一起,各种相关产品以及广告和宣传,可以说是铺天盖地,很多的宣传都宣称,他们发现了“青春的源泉”,“抗衰老的秘密”,这也同样影响了我们对事物本质的判断。

不过,拨开重重迷雾,从演化的角度上看,我所观察到的与衰老与死亡相关的最重要的钥匙应却该是如下几项:
1. 生殖;
2. 压力;
3. 遗传与变异 (包括表观遗传) 。
不过在讨论这些因素之前,我们首先需要了解一个有趣的新兴学科:“表观遗传学(epigenetics)”。之所以要简单介绍表观遗传学,是因为,讨论生物死亡和衰老机制,表观遗传是无法绕过的,它参与了演化过程中非常重要的反馈循环。

首先要指出,“表观遗传学”实在是太新了,许多的关于它的机制,尚处在“黑箱”当中。它的真正的发展,也只是最近10年的事情,它的许多细节,还很不清楚,很多的研究,也只是在描述一种观察到的现象,而具体基因的修饰位点却还没有找到。另外,许多的遗传机制,比如,有些可遗传的基因修饰位点,究竟是如何遗传给下一代的,似乎也还不十分清楚。(注:有研究表明,lncRNA参与了表观遗传学修饰的指向目标位点,它可能参与并介导了表观遗传学修饰及其跨代遗传的现象)。

关于表观遗传,每个月还都有大量的新文章面世。我根据我可以找到的资料加上我的理解,写出下面的这一段,基本上是一种相对宏观的描述。过于微观的描述,相信可能超出了绝大多数人的能力,因为这里面的东西太庞杂了,也存在着太多的未了机制,每一项具体的研究,都够一个团队搞几年的了,呵呵。不过,在讨论本文的时候,我们只需要知道宏观层面的结果,暂时也就足够了。因为所有的知识都是可以按抽象程度不同,进行抽象分层的,就如同计算机软件设计和各种协议的分层模型结构(Layer) 一样。

大部分的软件设计程序员都无需知道太多的底层原理,他们只需要在自己相关的层面(Layer)上编程与建模,就可以编写出有效的程序。所以,我们在更高的抽象层面讨论,同样也可以得出有趣的结果。而事实上,本文全文,都在基于一个相对宏观的层面上讨论问题,只在需要讨论微观的时候,才举出微观的例子。这是因为,许多微观的研究例子,实际上只是在针尖上做文章,如果我们只是一直在针尖上打转,管中窥豹,我们是看不见事情的全貌的。(根据宏观层面的观察,而得出有趣结论的一个典型例子,便是达尔文和他的《物种起源》了。他在写这本书的时候,甚至连基因是什么都不知道,不过,他在他当时的技术条件所能达到的层面上,进行抽象和总结,同样可以写下他的《物种起源》。)同时,我知道,西西河里,藏龙卧虎,希望有这方面专业的方家可以出来指正。谢谢。

3.2.1 表观遗传学(epigenetics)
达尔文的生命演化论,由于过于强调突变的作用,因此曾经被人诟病为:“在一阵狂风的作用下,将地面上的一大堆零件组装成一架波音747”。那么我们不妨来看看,人类又是如何升级并“演化”一架波音747飞机的。其实和绝大多数工程设计一样,飞机设计人员对产品的升级,一直都是以一种螺旋形反馈递进的。设计人员不断通过分析并解决现有产品的问题,在产品的全寿命期间,对产品在使用过程中出现的问题进行修正和改进。与此同时,飞机的机身以及各个零部件和发动机的生产厂家,会定期发布各种服务通告(Service Bulletin),提供各种改进措施和改良过的零件,并要求在规定的时间内执行和更换,以此保证飞机的飞行安全。同时,设计人员也会根据使用过程中获得的反馈信息,对下一代产品进行改进。

在了解了人类对工业产品的设计和“演化”思路以后,我们再转回头看看生物的演化。在演化论的发展史上,一直有两个不同的学派:达尔文的“自然选择”和由法国生物学家拉马克提出的“用进废退”。在过去的100多年当中,达尔文的“自然选择”获得了压倒性的胜利。而拉马克则一直是作为一个错误的反面教材,被写在教科书里面。有无数的基因和分子层面的研究都告诉我们达尔文是对的。

不过,我认为达尔文的“自然选择”和传统的遗传理论中,一直有一个非常奇怪的问题——为什么生物就不能够将自己生活中采集到的信息,通过遗传的方式遗传下去呢?虽然所有的分子层面的遗传研究都告诉我们,没有发现生物拥有采集身体信息,并可以改写DNA碱基排列顺序的机制。但是,直觉告诉我们,类似的信息采集系统应该是可以演化出来的。因为只有这样,生物的演化才能和达尔文的“自然选择”一起,形成一个完美的反馈闭环,物种才能迅速的演化。

仅仅靠基因突变这一种方式演化,客观上来说太慢,太随机,也太不可靠了。特别是对于越来越复杂的物种来说,如果没有足够的种群数量,单单依靠随机突变和自然选择,就好比掷骰子一般纯粹靠运气,这其实是一种不稳定的演化结构,这样的不稳定结构很容易在亿万年的传承过程中或崩溃或被淘汰而消失。即使是放在十万年的时间长度来看,单凭气候的剧烈变迁,就足以让大多数物种消失了,更遑论千万年乃至亿年。

我们再展开讨论一下:假设环境或者竞争的一个突然的短期变化,需要我们的身体的某个基因,在短期内就出现某个特定指向的性状的改变,但是,我们也知道,我们体内的基因,动辄几万个,我们如何保证,我们可以通过“掷骰子”的方式,去精确的指向所需要的改变?首先几万分之一的概率,就已经很小了,并且基因本身又是一串长链,它或许还需要精准的指向某一小段基因片段,而且,基因自己突变的概率更小,两者相乘,则接近0了,如果没有足够的种群数量,加上足够的时间,这基本上是一件不可能完成的任务。那如果再复杂一些,变化的环境需要我们同时出现几个性状的改变呢?然后,再考虑一个更加复杂的情况,即便它运气很好,“掷骰子”中奖,获得了所需要基因的变化,但如果这个短期的环境的的变化消失呢?那又如何变回去?要知道,这种情况其实在生命的经历中非常常见。

所以,以其相信高等复杂生物的演化是通过基因突变累积的,我宁可相信他们主要是通过类似“转座子”(Transposon)的方式,以这样的基因的“剪切与粘贴”或者“复制与粘贴”造成的,至少,这样看起来还靠谱些。

另外,从技术的角度上来讲,可以无中生有,自己逐步演化出来的高度复杂的生命,已经向我们展示出了一套无与伦比的技术。既然已经拥有了这样的技术,那么,再演化出一套具有信息采集并可以遗传反馈的系统,以主动改写的方式加速或者调整自己的演化,以获得更好的竞争地位,在技术上并不应该是一件多么困难的事情。这实际上也是我们人类在工业生产中经常采用的策略。那么这里就有一个非常简单的逻辑推理了:既然在技术上并不困难,那么只要有一种生命率先演化出这样的机制,那么,它就一定会处于竞争顶端的位置。就好比龟兔赛跑一般,准确的说,或许是汽车和乌龟在赛跑。那么,拥有这样机制的物种的后代相对于没有这样机制的物种,就会处于竞争中绝对优势的地位。没有这样机制的物种,没有特殊情况话,会被迅速的淘汰。那么,整个世界,就会处处充满拥有这种机制的物种所产生的后代,以及它的后代演化出来的各种物种了。

而且事实也是如此。我们通过观察地球的生命演化史会发现:如果按照达尔文的演化论以及传统基因遗传和变异的观点,我们很难以此解释诸如“寒武纪生命大爆发”这样的历史事实。寒武纪大爆发,是相对短时期的进化事件,开始于距今5.42亿年前的寒武纪时期,化石记录显示绝大多数的动物“门”都在这一时期出现了。它持续了接下来的大约2千万年-2.5千万年,它导致了大多数现代动物门的发散。因出现大量的较高等生物以及物种多样性,于是,这一情形被形象地称为生命大爆发。这也是显生宙的开始。寒武纪大爆发的事实上也让提出演化论的达尔文非常困惑,他在《物种起源》中写道:“这件事情到现在为止都还没办法解释。所以,或许有些人刚好就可以用这个案例,来驳斥我提出的演化观点”。寒武纪大爆发说明了两个事实:1. 因为曾经长期缺乏寒武纪之前的化石证据,有人据此质疑,生物的各个门好像是突然冒出来的。演化在这个点,不是“树”状结构,而有点象是“草”状的平行结构。不过,最新有一些化石证据,比如“瓮安动物化石群”和“埃迪卡拉动物化石群”等等,指出寒武纪之前,也是有化石证据来支持演化论的思想的。2. 寒武纪大爆发显示,生物的演化速度好像非常的快,似乎显示生命经过一段时间的积累以后,在短时间内,突然喷薄而出,这似乎不是用简单的基因突变就可以解释的。

另外,还有一个令人困惑的地方是,我们可以观察到各种各样的生物的貌似主动的自杀行为。看起来是在用自杀来加速演化的进程。刚刚已经讨论了,如果按传统的遗传变异的观点来分析,匆匆忙忙死亡或许并不是一个好的选择。因为基因突变就好像是掷骰子,丢出的骰子可能好,也可能坏,而且生物越复杂,基因突变所产生的相当部分基因都是有破坏性且不利于后代生存的,这样的结构不是一个稳定结构。而且我们知道死亡是有成本的,死亡并重新产生下一代就意味着一切要从头开始,这是需要耗费大量能量并且面临高昂的机会成本的。打一个不恰当的比喻:武侠小说《天龙八部》中的“天山童姥”,她修炼的是“八荒六合唯我独尊功”。

修炼这门功夫有一个特点,就是每隔30年需要“返老还童”一次,每循环一次,她的武功便会精进一层。不过,天山童姥虽然武功盖世,但是,当她返老还童的时候,却居然连虚竹这样一个弱不禁风小和尚都打不过,更何况生命所面临的,是弱肉强食的丛林法则呢?在热带丛林中,即便是鳄鱼这样的狠角色,在幼年的时候也往往会沦为水鸟的食物。如果不是死亡可以获得的好处大大高于个体的生存,没有物种会这么傻——即便曾经出现过这么傻的物种,那也是会被自然选择所淘汰的。

所以,问题就来了:为什没有出现这样的信息采集并主动更新的机制呢,还是这种机制其实早已存在亿万年,只是我们没有发现而已呢?或许,它是用另外一种更加不着痕迹的方式存在着?

最新的表观遗传学为我们找到了答案——至少,是揭示了冰山的一角。关于的“表观遗传学”的报道已经非常多了。我只是简单介绍一下。以下摘抄一段表观遗传学的介绍:
表观遗传学(英语:epigenetics)又译为表征遗传学、拟遗传学、表遗传学、外遗传学以及后遗传学,在生物学和特定的遗传学领域,其研究的是在不改变DNA序列的前提下,通过某些机制引起可遗传的基因表达或细胞表现型的变化。表征遗传学是20世纪80年代逐渐兴起的一门学科,是在研究与经典的孟德尔遗传学遗传法则不相符的许多生命现象过程中逐步发展起来的。

表征遗传现象包括DNA、RNA干扰、组蛋白修饰等。与经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比,表征遗传学主要研究这些“表征遗传现象”建立和维持的机制。其研究内容主要包括两类,一类为基因选择性转录表达的调控,有DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰和染色质重塑;另一类为基因转录后的调控,包括基因组中非编码RNA、微小RNA、反义RNA、内含子及核糖开关等……。最近20年的研究发现,表观遗传信息通过有序地开启和关闭基因的表达来调控生物体的生长、发育和分化,其中DNA甲基化(5甲级胞嘧啶)是最重要的表观遗传信息之一。

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图38. 表观遗传,外婆的人生经历,也会在你的基因中留下印记。(图中左半部发黄的照片显示的是外婆,右半部的彩色照片则是外孙女,中间的双螺旋结构,则代表DNA)图片来自《Discover》杂志。[60]

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图39. 表观遗传学图解,以DNA的甲基化修饰为例,说明表观遗传原理。图片来自美国《Discover》杂志,2013年5月文章,由国内guokr网翻译。[60][17]
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图40. 表观遗传,以哺乳动物的DNA甲基化修饰为例,在它的生命循环和发育过程中,那些要形成精子的生殖细胞,要反复经历多次的甲基化和去甲基化循环(擦洗和重新编程)。而且研究者尚不清楚,表观遗传标记,比如DNA的甲基化,究竟是如何遗传给下一代的。图片来自《Nature》杂志

简单的说起来,表观遗传学就是一个解决了前面所提出来的,生命如何将采集到的信息反馈遗传给后代,以此达到对环境的适应的手段。根据我对表观遗传的理解,我认为,生命采用的方法非常有趣,比我们想象的要更好。现在我们已经知道,我们的DNA中的数据是非常庞大的。但是,有用的基因其实只占整个DNA中非常小的一部分,其中的外显子(Exon),也就是能够制造蛋白质的编码序列,只占总长度的1.5%。大部分的数据就好像是物理学中的“暗物质”一般,无声无息。

关于这个现象,一般认为这可能是历史的沉淀,不过对此科学界还存在各种争议,有研究认为这些部分也是有功能的,因为有发现如果敲掉一部分所谓的没有用的DNA部分,会出现许多问题。我们现在随意在我们身上取下一个细胞,只要稍微思考一下,就会发现,这个细胞是通过“永生”的方式,穿越了亿万年的时光,经历亿万次的不断分裂存活下来的。也就是说,我们身上的每一个细胞,它的历史之长,经历之复杂,是我们人类无法想象的。而且关键是,既然它可以历经亿万年存活下来,那么它身上就有一个我们可能没有注意到的,一个其实非常显而易见的事实:我们的细胞的DNA里面可能含有全套的,可以适应这亿万年各种情况的应对机制、措施和处理方案,有一个非常庞大的数据库,这也是它亿万年演化过程的积累和总结。我们只要稍微回顾一下地球过去几十亿年的历史就可以知道,它身上的这套数据库意味着什么。

这意味着我们的DNA在过去的几十亿年里面,已经积攒下了非常庞大的各种应对功能模块!现在,表观遗传学告诉我们,我们DNA里面的这些功能模块是可以根据需要搭建的。我们的细胞可以根据需要,通过开关,把需要的功能模块打开,或者把暂时不需要的模块关闭。比如,我们的多能干细胞可以转化成任何一种体细胞,当它分化为某一个体细胞的时候,可以把某些开关打开或者关闭,于是它就变成了某一个器官的功能细胞了。

而且,最关键的是,现代的研究发现,这些开关,也就是所谓的DNA的甲基化等等,(1)是可以后天获得的。后天的经历,会改变DNA的甲基化等等水平,也就是说,会改变这些开关。(2) 这些后天获得DNA的开关,是可以遗传的!——至少是可以部分遗传的。这就开始变得有趣了。

我们前面已经讨论过了,如果可以将后天获得的,适应环境变化的一些改变遗传下去的话,那么,这个生物对自然选择的适应性将比传统遗传学(genetic)的单纯靠突变而获得的概率大大增强几个数量级以上。

根据表观遗传学的研究,我们可以看出,生物可能首先是在亿万年的岁月中,通过各种演化和遗传变异,逐步构建了许多基本功能模块。然后,它们可以根据自己的演化和遗传,以及后天的生活经验,选择在细胞和组织分化的时候,或者是在后天的生活过程当中,把自己身上的许多这样的模块的开关去主动打开或者关闭,有选择的表达或者不表达这些模块的功能,以此对环境进行适应。打一个不恰当的比喻,这就好象搭“乐高积木”一样。

而且考虑到人类的DNA中,其中的外显子,也就是能够制造蛋白质的编码序列,只占总长度的1.5%,而且蛋白质又可以通过改变空间构象获得更多的变化,我们的DNA很可能只是拿了一大盒积木里面很小的一部分就把我们给搭建出来了。然后再将这些先天或者后天获得的,调整过的,适应环境变化的,许许多多的开关的打开或者关闭的编码和顺序,就象一个被精心调制过的音乐的曲谱一样,以DNA甲基化等等形式遗传下去。于是,生物演化的轨迹,从此开始变得容易而且缤纷多彩了。

生物的这种策略这是非常非常聪明的做法,这比我前面提到的直接改写DNA的碱基排序还要高明。生命通过构建基本DNA模块,使得各种功能模块化,然后再以这些模块为基础,有选择的利用开关去选择和搭建自己的生命形式,并能够在受精后对来自父体和母体的基因进行“重新编程”(通过去甲基化和重新甲基化等),将先天以及后天的经历遗传下去,这才是适应变化的环境以及各种竞争的最科学,最稳定,最高效率的做法。这样做,一方面是不会因为直接改写复杂的DNA碱基的排列而破坏已经技术成熟并且有效的基因和功能模块,同时又通过各种开关来选择打开或者关闭这些模块,获得了应该有的便利性,因此这是一个非常稳定而且高效的结构,一个稳定到可以延续亿万年的结构!真是令人难以想象,这样巧妙的构思,居然是演化自然形成的。

另外,表观遗传还受到不少质疑,质疑之一,便是表观遗传的不稳定性。目前观察到的表观遗传,它通常只能遗传几代,当压力消失后,它并不能稳定的长久的遗传下去。后面我会提到,表观遗传的这种不稳定性,或许正是生命需要的呢。

总之,当我们了解了表观遗传学以后,我们开始知道,生命的演化,的确是拥有一个完美的,包含对后天生活的信息采集、反馈并遗传,以此适应自然选择和竞争的一个反馈闭环的。
那么,我们讨论了这么久的表观遗传以及表观遗传的可遗传性,究竟和我们讨论的衰老与死亡有啥关系呢?答案是关系很大。表观遗传学的突破,让我们有了一个合乎逻辑的衰老和死亡机制的反馈循环。这个话题我们随后会展开。

现在,我们暂时将表观遗传学按下不表,把话题拉回到我们要讨论的衰老和死亡。我们先讨论生殖对它的影响。


死亡起源(十)——生殖与寿命
续上, 死亡起源(九)—— 表观遗传与寿命调节
(注:本章涉及到一些关于“激素”和“细胞间通讯”以及细胞的自杀——“凋亡”的概念,如果不清楚,请参考下两篇:死亡起源(十一),和死亡起源(十三)因为这些概念是混在一起的,很难剥离,这篇我只是试图单独的描述生殖与死亡的关系。所以没有做过多的解释和介绍。)

简单讨论完表观遗传后,我们继续讨论我们的主要话题:衰老与死亡。前文我们已经提到了,尽管已经有了许多的研究告诉我们,我们的衰老和死亡和许多因素都有关系,而且这些因素都有大量的研究做依据,不过,穿过重重迷雾与噪声,从演化的角度上看,我观察到的与衰老与死亡相关的最重要的钥匙却是如下几项:

1. 生殖;2. 压力;3. 遗传与变异 (包括表观遗传)。
其实这三者之间的关系是相互影响的,并不能完全剥离,我现在试图把它们一个个分开来讲。

3.2.2 生殖与寿命的关系。
经过前几章漫长的讨论,我们已经观察到了一些可以揭示生命本质的有趣现象。现在,我们讨论生殖与寿命的关系。其实,在前面的讨论中,我们已经清楚的看见了生殖与寿命的关系了。比如美国西北大学的线虫衰老死亡报告,揭示了线虫的衰老和死亡,是由线虫生殖干细胞触发了一个死亡开关所致。Sockeye三文鱼的产卵后的自杀,显然也是和生殖有关。进一步讨论生殖对寿命的影响之前,我们先简单介绍一下关于生殖的一些基本概念。

生殖按分类主要可以分为两大类:1. 无性生殖;2.有性生殖。关于无性生殖以及有性生殖的起源以及对死亡产生的影响,前面已经讨论了很多了。现在我们再进一步讨论生物的“生殖策略”。

采用有性生殖的物种的生殖策略主要又可以分为两大类,单次繁殖和多次繁殖。:
单次繁殖的生物在一生中只进行一次生殖,例如一年生植物(包括所有的谷物作物)、一些种类的鲑鱼、蜘蛛和竹子等。这些生物通常在繁殖后很快便会死亡。

多次繁殖的生物会按照连续的周期(例如每年或每季度)产生后代,例如多年生植物等。多次繁殖动物可以适应多个季节以及周期性的环境变化。

现在我们比较一下单次繁殖和多次繁殖这两种策略。理论上说,单次繁殖的策略,它们的演化速度相对会更快一些,而多次繁殖的策略,则单位能量消耗要相对小一些,机会损失也小一些。这两种策略各有优缺,至于谁优孰劣,还要放到各自具体的竞争环境中才知道。

当我们观察单次繁殖动物,比如大部分昆虫类,我们往往会发现,它们中的许多,似乎没有严格意义上的衰老现象。它们的存在的唯一目的似乎就是为了生殖,生殖一完成,它们的使命包括生命也就该结束了。许多昆虫似乎刚才还是生龙活虎,完全没有衰老迹象,而生殖完成后,往往在极短的时间内就死亡了,他们似乎也和线虫一样,不存在衰老的概念,它们的死亡只是一个开关的打开和闭合。有些单次繁殖的生物,比如许多龙舌兰属(Agave)的植物,它们的寿命可能很长,可能需要100年才能成熟。不过,它们一旦成熟并繁殖后,就会立刻死亡。单次繁殖的竹子也是类似,有一年它们开花繁殖导致的大量死亡,还唱红了一首歌:《熊猫咪咪》。至于单次繁殖的Sockeye 三文鱼,它们实际上不是严格意义上的单次繁殖动物,而是多次繁殖动物采用了单次繁殖的策略。

即便是多次繁殖的生物,(高等的哺乳动物除外),它们的存在似乎也只是为了生殖,许多多次繁殖的低等动物一旦停止生殖,往往就意味着死亡。另外,在低等的多次繁殖的生物身上,衰老现象同样也不是那么明显。前面已经讨论过了,我们可以观察得到单次繁殖的秀丽隐杆线虫只有两三周的寿命并且在生殖后快速死亡。而它们的近亲,多次繁殖的美洲钩线虫的寿命却可以长达15年,美洲钩虫日均产卵可以高达5000~10000个。我们还可以观察得到同样低等的多次繁殖的血吸虫竟具有长达几十年的寿命,这几乎和它的宿主,早期人类的寿命相当了 。而且,具有超强再生功能的血吸虫也似乎也不会衰老。另外血吸虫在中间宿主钉螺体内是进行再生性质的无性繁殖的,在终宿主体内才进行有性生殖。另外,而秀丽隐杆线虫如果进入了所谓的“dauer幼虫”状态,它也会停止老化。总之,生命之奇妙,经常让我们难以想象。

而真正意义上的衰老现象,我们可能要在哺乳动物身上寻找,在哺乳动物身上,我们可以观察得到较为严格意义上的衰老现象——就是我们所熟悉的,那种渐进性的衰老。关于这个话题我还会在文章后面讨论。

总之,我们可以观察到,生殖是生命的一个非常重要的环节,许多生物的寿命,都和生殖相关。它们为了生殖,或者如单次繁殖的线虫般,产卵后突然自杀;或者如许多多次繁殖生物一般,尽量延缓开关的打开,延长自己的寿命。有些寄生虫的寿命策略和许多大型乔木的策略有些类似,因为延长寿命符合利益最大化,所以它们就延长寿命 (推迟打开死亡开关)。所以,我们可以观察到,同属于线虫纲的秀丽隐杆线虫只有20天的寿命,而美洲钩线虫则可以有长达15年的寿命。

如果上面的例子还不足够说明问题的话,我们再观察一些例子。相信有人或许会质疑,这些生物寿命差别巨大,很可能是因为它毕竟是不同的物种,或许它们各自有各自的非常特别的基因,才导致了这么巨大的差别。那么,下面我们要观察的的例子,则会告诉大家,即便是同一个物种,甚至可能是同一个DNA拷贝,寿命也可以有巨大差别,而且这个差别,可以高达几十到100倍!

关于生殖对寿命的影响,一个有趣的例子就是蚂蚁和蜜蜂。和大多数单次繁殖的昆虫不一样,蜜蜂和蚂蚁都是“多次”繁殖的。虽然它们大多一生只受精一次,但是,它们却可以把精子或者受精卵泡存储起来,慢慢的使用,达到“多次”繁殖的目的。(白蚁或许会多次交尾,成为正真意义上的多次繁殖昆虫)。同是雌蚁的蚁后与工蚁的基因完全一样,但是一般蚂蚁的蚁后的寿命可能长达15年,是工蚁的100倍。而白蚁的蚁后的寿命甚至可能长达50到70年。

蜜蜂的寿命也是类似,同是雌蜂的蜂后和工蜂之间也存在着巨大的寿命差别,蜂后的寿命可以长达4到5年,而工蜂的平均寿命只有45天。我们已经知道,蜂后和工蜂唯一的区别就是它们的在成长时所被喂养的食物不同。蜂后被喂养的是可以促进保幼激素分泌的蜂王浆,工蜂则是普通的花蜜和花粉。至于蚂蚁,我们现在已知的是蚂蚁的蚁后通过信息素抑制了工蚁的产卵能力。另外,对于蚁后自身,若是它体内存储的精子如果耗尽的话,本来似乎不会衰老,没有显露出一点衰老迹象的蚁后往往会立刻死亡。

蚁后死亡以后,失去抑制的蚁群会自动由普通工蚁当中产生新的蚁后。至于雄蚁和雄蜂,它们存在的唯一目的似乎就是交配,所以它们往往会在交配后立即死亡。从蜜蜂和蚂蚁的例子我们可以看出,主流的许多解释衰老的原因或假说,似乎都无法解释蚁后与工蚁,蜂后和工蜂之间的巨大寿命差异。我们倒是可以从中清楚的观察到,生殖以及相关激素和信息素对它们寿命的巨大影响。

当然,我们这里需要再次强调的是:蜂后和蚁后之所以有这么长的寿命,内在的根本原因,并非是激素,也不是生殖,而是它本就有长寿的能力。激素其实只是一个信使,它的作用只是传递出一个信息,这个信使通知它们打开或者关闭死亡的开关。


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图41. 白蚁的蚁后、兵蚁和工蚁的尺寸对比,白蚁的蚁后的寿命最高可以达到50年以上。它们的例子告诉我们,同一个物种,甚至是同一个DNA拷贝,也可以获得大范围的寿命的调整,这个“大范围”的意思是:几十到100倍

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图42. 蜂的工蜂、雄峰、蜂后的尺寸对比,蜜蜂的蜂后寿命可以长达5年,相较之下,工蜂的平均寿命只有45天。蜜蜂的例子也告诉我们,同一个物种,甚至是同一个DNA拷贝,也是可以获得大范围的寿命的调整的,这个“大范围”的意思是:大约40倍

关于蜂后身上发生的一些细节,我们可以从2011年4月《Nature》杂志的一篇文章[20]中找到答案。对于蜂后来说,它是通过摄取了蜂王浆中的一种叫Royalactin的蛋白质,而这种蛋白质最终通过一系列过程,会提高它体内的保幼激素浓度,由此引发了它的卵巢发育,身体变大等等一系列变化。做一个形象的比喻,这也就是说,在蜂后的体内,保幼激素等等激素作为一个信使,通知了它自己体内的细胞:现在大家不要急着自杀了,我们荣幸的接到通知,委任我们为本蜂巢的蜂后,负责承担整个蜂群的生殖任务,而这需要我们延长我们这个机体的寿命。于是它们的系统就重新调整机体以及细胞的寿命,使得它整个机体的寿命获得延长。

与此同时,蜂后的大颚腺还可以分泌一种信息素“蜂后费洛蒙”(royal pheromone),以此来对外抑制(准确的说是通知)蜂群里面其他工蜂的卵巢不要发育。另外,蜜蜂的幼虫和蛹也可以分泌类似的信息素来实现对工蜂的抑制或者通知。而与蜂后相反的是,白蚁的蚁后体内的机制,却可能是默认将身体调得很长寿的。当然,这需要在没有压力,包括充足的食物、工蚁的良好照顾、安全的环境等等条件下才行,离开蚁巢单独生存的蚂蚁一般只能活几天。在外激素的使用上,蚁后主要也是通过分泌费洛蒙出去,让这些激素到身体外面去抑制工蚁的长寿的能力。蚁后通过分泌费洛蒙,让这个信使进入工蚁的体内,去通知工蚁体内的细胞,让它们抑制自己的生殖能力,或许还要引发它们在适当的时主动自杀。白蚁的费洛蒙对蚁群的作用,实际上还要更复杂一些,它对白蚁的蚁后、雄蚁、兵蚁和工蚁的阶级分化和数量调节也起到了至关重要的作用。

关于激素和信息素(费洛蒙)对生命的影响,我们将会在“压力对寿命的影响”中进行比较详细的讨论。
由此,我们只要通过比较蜂后和蚁后的内激素和外激素的不同作用,就可以看出,在它们的生殖过程中,激素作为一个信使,在生物寿命的控制与反馈中起到的双向作用——它既可以延长寿命,也可以缩短寿命。而且我们也可以看出,生物体内的内在的,与激素和生殖既相关,又独立的,那种可以大范围调节自己寿命的能力。


死亡起源(十一)——压力与寿命
续上,死亡起源(十)—— 生殖与寿命
在我们对生殖对衰老和死亡的影响有了一个初步印象后,我们继续观察另外一个因素:压力,然后以压力为中心,讨论生殖、压力、遗传这三者与生物寿命的关系。

3.2.3. 压力与寿命的关系。
首先,这个“压力”指的是生物学意义上的压力(biologicalStress)。现在关于生物学压力的研究已经非常丰富了,我们只要在维基百科上查“Stress(biology)”条目就可以获得大量的信息。

其次,我们需要要知道,压力和“表观遗传学”的关系,现代的表观遗传学告诉我们,许多压力所导致的变化是可以遗传的。实际上,许多表观遗传学的研究,就是靠向被研究对象施加各种压力来获得的。举一个比较新的例子,比如2015年10月,美国国家科学院院刊PNAS刊登了宾夕法尼亚大学的研究者们的发现,父亲经受的压力会改变小鼠精子中的miRNA,进而影响其后代的大脑发育[18]。另外许多关于DNA甲基化的表观遗传实验也是通过向各种动物施加各种压力来获得的。

第三,我们现在要讨论的压力本身的含义可能要很广泛一些。这里所谓的压力,应该包含所有生物体可以感受到的信息,这包括各种感觉:冷、热、触觉、痛觉、味觉、嗅觉、听觉、视觉、饱了、饿了、湿度、光、空气、磁场、周边环境,各种相关生物(捕食者、被捕食者、竞争者等等),以及各种动、植物分泌的信息素等等所传递的信号,总之,由这些信号所造成的综合压力。

生物还有许多压力传播手段是我们人类所不能感知的,比如“信息素”就是其中一种。信息素(pheromone,音译作费洛蒙),也称做外激素,指的是由一个个体分泌到体外,被同物种的其他个体通过嗅觉器官(如副嗅球、犁鼻器)察觉,使后者表现出某种行为,情绪,心理或生理机制改变的物质。它具有通讯功能。几乎所有的动物,也包括许多植物都证明有信息素的存在。它大概可以分为警报信息素、追踪信息素、性信息素、聚集信息素、空间信息素、安慰性信息素等等。许多动物,包括昆虫和一些植物,在遇到危险或者死亡之时都会释放警报信息素。所以,在一片我们看起来祥和宁静的丛林里,那里的空气中其实是充满了只有相关物种自己才能解读的各种压力信号的。

另外,植物也可以和许多动物一样,利用“信息激素”进行通讯来传递报警和压力信号。有些植物,当动物在吃它们的时候,这些植物会分泌警戒费洛蒙使得相邻的植物产生单宁酸,而单宁酸会使得草食动物觉得植物的口感变差,变得不好吃[19]。由此可见,通过信息素,压力也可以在植物的种群中获得广泛的传播。

概括的说,这个“压力”就是生物体对所有它能够涉及和感知的,与周边环境有关的信息的处理,以及各种相关的反馈。总而言之,就是指生物所处的环境对这个生物造成的各种刺激的一个总和。如果压力是这样定义的话,那么,这个“压力”的概念,所涉及的范围之广,应该超出了人类目前的知识范围了。这个概念虽然已经超出了我们的知识范围和能力,不过,我们还是可以讨论一下简化版的压力反应的。

我们通常对于象人类这样的高等生物的压力反应指的是人们在压力面前,在大脑的控制下,交感神经和副交感神经交替作用,于此同时,大脑分泌各种脑激素,以此调控人体内分泌系统的各种激素的分泌,通知各个组织器官和细胞做出适当反应,以此达到对外界环境的某种适应性反应。

我们首先思考一下,在我们的身体中,哪个部位才是对“广义压力”的反应中枢呢?答案很明显,显然应该是我们的神经中枢——大脑。我们的大脑主要通过两套系统来与身体通讯,以此来获得对身体的各种调控。首先,作为我们的神经中枢,它可以通过我们所熟悉的神经系统对压力和各种刺激进行反映;其次,大脑作为我们内分泌系统的主腺,它也通过内分泌系统,在大脑的下丘脑(Hypothalamus)分泌各种脑激素作为信使来调控脑垂体(pituitary)等,并通过脑垂体产生各种激素,再刺激包括肾上腺(adrenal gland)在内的各内分泌腺体产生其他的激素,以激素作为“信使”来与身体各部分通讯,调控身体各部分对身体的内环境和外环境做出各种适当的反应。这个常见的压力信号通道就是所谓的下丘脑——垂体——肾上腺 (HPA) 轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA) axis)信号通道。虽然实际过程其实非常复杂,还会涉及内分泌——神经——免疫系统三大系统的交互作用,但是简单的说,大概就是这么一个过程。

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图43. 我们的交感神经与副交感神经在压力下的反应。在压力面前,在大脑的控制下,交感神经和副交感神经交替作用,对身体的不同系统,或激励或抑制。一个有趣的例子是,当一个女孩遇见一个一见钟情的对象的时候,你虽然不能直接感受到她如小鹿般乱撞的心跳,却可以从她的眼眸中看见她迅速扩大的瞳孔。这是因为,此时她体内的交感神经占据了主导,副交感神经受到抑制,与此同时,她体内的肾上腺素的水平也激升,使得她心跳加快,她可能还会感觉到嘴唇发干,那是因为唾液腺被抑制的缘故,同时她的大脑会产生大量的多巴胺,多巴胺会使她进入一种欢愉的状态..........

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图44. 内分泌系统在压力下的反应,一个常见的压力信号通道,是通过所谓的下丘脑——垂体——肾上腺 (HPA) 轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis)传递的。

进一步讨论之前,我们需要先大概了解一下什么是“激素”(荷尔蒙,hormone)。激素是指体内的某一细胞、腺体或者器官所产生的可以影响机体内其他细胞活动的化学物质。仅需很小剂量的激素便可以改变细胞的新陈代谢。简单的说,“激素”是一种可以将信号从一个细胞传递到另一个细胞的化学信使。

其实我们在讨论大肠杆菌、酵母菌以及领鞭虫这些单细胞生物的时候,就已经提到了它们的细胞间通讯了。这些细菌之间也会出现一些合作的,既然要合作,那么它们必然要互相通讯。这些细菌会分泌一些小分子化合物,释放到周边环境中,而另外的细菌身上,则有这些化合物的信号感应器,通过这些信号接收器,可以获得信号,它们以这样的方式,实现细胞间的通讯。而到了高等动物体内,大多数细胞都可以产生一种或多种分子,作为信号分子给其他的细胞传递信号,与此同时,几乎所有的细胞,根据受体数量和种类的不同,都可以有选择的接受到许多不同的相关信号。我们体内所有的细胞,其实都浸泡在一个信息的海洋当中,我们体内的细胞,每时每刻都在进行着大量的通讯。

由此,我们可以知道,我们的细胞,不管是一起协调合作,或者是要集体自杀,都是需要通讯的,而要做到这些,显然离不开这套通讯机制。


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图45. 一个简化的示意图,细胞表面以及内部的受体,以及与这个受体吻合的小分子(激素)是如何吻合并传递的。细胞可以通过这种方式进行信号传递和通讯

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图46. 细胞表面和内部都有许多不同的受体,同时,细胞以及腺体分泌的激素也有许多种。有些细胞只有某几种受体,它只能接受某几种激素的信号,它们之间的关系,就好象钥匙与锁的关系一样。

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图47. 人体的内分泌系统。包括许多的器官都可以产生各种激素和化学物质。广义的内分泌系统其实范围还要更广,我们体内包括脂肪组织在内的大部分细胞都可以分泌各种小分子化合物,可以与其他组织和细胞通讯,我们的细胞是浸泡在一个信息的海洋里面的,它们每时每刻都在进行着大量的通讯


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图48. 压力(Stressor) 对内分泌系统(Endocrine System)、神经系统(Nervous System)、免疫系统(Immune System)的影响,以及这三大系统相互间错综复杂的关系,它们共同构成了内分泌——神经——免疫系统网络

所有的多细胞生物都会产生激素,植物产生的激素也被称为植物激素。动物产生的激素通常通过血液运输到体内指定位置,细胞通过其特殊的接受某种激素的“受体” (Receptor)来对激素进行反应。激素分子与受体蛋白结合后,打开了信号通路进行信号转导,并最终使细胞做出特异性反应。

激素进行信号转导包含以下几个方面1.在特定的组织中生物合成特殊的激素;2.存储并分泌激素;3.将激素运输至靶细胞;4.通过细胞膜的膜蛋白质或者胞内受体对激素进行识别;5.激素所传递的信号传递与放大:这一步最终会导致细胞的应答,而靶细胞做出反应后,产生激素的细胞可以识别出这种反应,并最终使得激素产物降解;6.激素的降解

对于哺乳动物来说,激素的作用非常广泛,它可以促进或抑制生物生长;诱发或抑制细胞凋亡;激活或抑制免疫系统;为新的生命阶段(例如青春期、更年期等)做准备;控制繁殖周期;导致情绪波动;调节新陈代谢;为交配、颤抖或逃跑等行为做准备;产生饥饿和渴的感觉;产生性兴奋或性冲动等等。由激素的各种作用可以看出,激素一定也和我们要讨论的衰老与死亡的话题相关。并且因为激素的分泌,许多都是和大脑所受到的压力相关的,由此我们知道,许多激素的分泌也是和压力相关的。

和人类一样,许多生物对“广义压力”的反应也是通过调整各种激素的分泌来实施的。

大概在1930年代,研究者就观察到一个现象:长期压力下的小鼠可以观察到免疫系统萎缩,肾上腺肥大,胃溃疡等症状。后来人们在灵长类和人类身上也观察到了这些现象。进一步的研究表明,这些现象和我们体内的“压力激素”水平变化相关。时间又过去的许多年,现在我们已经开始知道,压力过大会伤害人体神经系统、骨骼肌系统、呼吸系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道系统、生殖系统等7个系统的健康。而这些现象,很大程度上都和我们的内分泌系统产生的各种激素,特别是“压力激素”相关。

在我们体内,位于肾脏上端,两个拇指大小的肾上腺分泌着三种关键激素:糖皮质激素、脱氢表雄酮(DHEA)及肾上腺素。这三种激素被称为“压力激素”。其中糖皮质激素及肾上腺素是“加压激素”,而DHEA则是“减压激素”。

其实与压力相关的激素非常多,我们仅以最研究得最深入的,也最典型的糖皮质激素来讨论。而且,在前面的讨论我们已经知道了,杀死Sockeye三文鱼和阔脚袋齁的主要杀手,也正是糖皮质激素。

糖皮质激素(gc)是由肾上腺皮质束状带细胞分泌的一类甾体激素,具有广泛的抗炎、免疫抑制和抗肿瘤活性,包括诱导T细胞和B细胞凋亡的能力。低水平糖皮质激素是维持胸腺功能的必备物质,刺激各种成熟淋巴细胞活性,加速未成熟前淋巴细胞发育为效应淋巴细胞,增强胸腺分泌胸腺激素。但是,值得注意的是糖皮质激素诱导胸腺细胞死亡模型是研究凋亡经典模型,对胸腺细胞凋亡的分子机制的认识多来源于此。由糖皮质激素诱导的细胞凋亡程序既有细胞特异性,也有共同特征,它可以快速令小鼠胸腺显著萎缩,并且使胸腺细胞减少80%以上。研究还发现生理糖皮质激素水平引起大规模胸腺细胞凋亡可以通过肾上腺切除逆转。随着程序化细胞死亡机制研究的深入,糖皮质激素这种作用机制越来越明确,因为它可以诱导DNA降解成180 bp及其倍数的dna片断,这种DNA降解规律是凋亡的典型特征。[62]

关于压力对我们身体的激素分泌和免疫系统的影响,一直有一个在演化上难以解释的现象:我们在受到短期压力的情况下,我们的大脑会控制和调节内分泌系统,导致体内的糖皮质激素水平迅速升高。短期的糖皮质激素水平升高是可以激活并加强我们的免疫系统的,这个很好解释。但是如果长期的处于压力之中,体内增加的糖皮质激素则会开始抑制,甚至摧毁我们的免疫系统。糖皮质激素甚至可以直接杀死我们体内的淋巴细胞(一种免疫细胞)。糖皮质激素可以诱导并引起大规模胸腺细胞凋亡。而且,糖皮质激素对我们的杀伤并不止这些,长期的高浓度的糖皮质激素它还会杀伤我们的脑神经细胞,损害大脑的海马体等等。所以,压力会影响内分泌系统,并且长期的压力下,我们的内分泌系统甚至会抑制并摧毁我们的免疫系统。在极端情况下,体内高浓度的糖皮质激素甚至可以直接杀死Sockyey三文鱼。

这是一件很奇怪的事情,为什么我们会演化出这么一套奇怪的机制,这是用一般的理论无法解释的。我们很难理解,为什么好端端的要将我们的免疫系统摧毁掉?对于个体的生存来说,这显然不是一个好的选择。不过,如果把这个问题放到本文一直在讨论的话题——衰老与死亡的产生来看,我们就有一个合乎逻辑的解释了。

一个合理的演化论的解释就是:生物在演化过程中,需要具备对压力的反馈能力,并通过不断调整,维持一种动态平衡。而且这种能力还必须是可以遗传的,因此遗传是实现压力反馈的一个重要环节。如果它们不具备对压力的适当的遗传反馈能力,这个物种很容易被自然选择所淘汰。而表观遗传在这种适应反馈中起到了非常重要的作用。长期的压力对于所处其中的生命来说,往往意味着一种长期的,经常剧烈变化的,需要不断适应的竞争环境。

在长期的压力面前,如果不能适应,物种面临的是可能威胁整个物种延续的生存危机。所以,它们需要一方面可能通过后天修改自己的某些甲基化水平等等,修改自己的各种表观遗传来获得某种适应,同时在必要的情况下,还需要加快自己的演化速度来适应这种变化。为此它们可能需要加快自己的生命周期,加快自己的生长发育和新陈代谢,加快自己的衰老和死亡速度,通过不断的快速调节表观遗传的各种开关,不断的更新换代来适应各种变化。虽然这种加速是需要消耗能量并要付出相当代价的,不过,在自然选择这只看不见的手的微妙调节下,它还是可以找到一个符合自己利益最大化的,适合当前竞争环境的平衡点。因此,在长期的压力之下,我们的身体主动摧毁自己的包括免疫系统在内的各个系统来加快自己的衰老和死亡速度,就有了合乎逻辑的演化论上的解释了。

而反之,当一个物种处在一个相对优势的,“广义压力”较低的环境时,它可能就会选择延长寿命(包括延长生殖寿命)的策略。我们从许多大型乔木和其他生物的策略上可以知道,延长寿命在竞争中也是可以获得许多好处的。而且,延长寿命对能量的消耗也相对小许多。所以我们可以看到许多哺乳动物也可能拥有很长的寿命,比如我们人类、大象、以及寿命可能长达200年的弓头鲸(Bowhead whale),另外,通过考古发现,一些大型恐龙的寿命也很长,这可以通过分析它们的骨骼的年轮得知。这些在生态链处于一个优势地位,而且食物相对简单,不需要通过剧烈的捕猎来获得食物的动物,往往可以观察到它们会倾向于选择长寿的策略。相应的,它们的新陈代谢速度或许也会因此比小动物减缓一些。而同样处于生物链顶端的狮子是通过剧烈的捕猎来生存的,剧烈的捕猎则意味着竞争和压力,狮子甚至可能在捕猎中受重伤,所以狮子的寿命并不长,大约只有10到14年。与狮子相反的是,大象的食物是植物,弓头鲸的食物是磷虾和浮游生物,它们都没有捕猎的压力,而它们巨大的体型也保证了成年后的它们自身被天敌捕猎的压力也相对较轻。另外对于狮子来说,如果生活在动物园里面,没有压力的话,有记载其寿命可能长达34年。

对于压力来说,人类的情况要复杂许多。不过纵观人类历史,我们的总体寿命是一直在延长的,衰老速度也在变慢,相信这不仅仅是因为科技的发达以及食物的丰富,也和现代普通人的总体生存压力相对古代的普通人要低许多所致。另外,人类和大部分动物相比,已经脱离了狂野森林中,弱肉强食的从里法则了,所以人类所面临的压力,是远比绝大多数动物小的。大部分动物,不论是捕猎在还是被捕猎者,长期面临的,往往都是生死攸关的竞争和压力。再加上人类拥有动物界中最发达的大脑,人类也因此具有了哺乳动物中,非常长的,包括生殖寿命和老年寿命在内的长寿命(注: 关于哺乳动物的寿命与大脑的关系我们会在后文讨论)。当然,我们也需要意识到,演化的基本单位是个体,每一个生物个体实际都在走自己独立的演化之路。如果我们面临长期的压力的话,我们上面的讨论以及各种对内分泌系统的研究告诉我们,我们的机体或许就会悄悄提前启动那套自杀机制,导致我们的早衰甚至死亡。

与蜜蜂和白蚁的生殖与激素可以双向调节寿命的长短类似,压力对寿命的影响也是双向的。因为寿命本身就是一个可以按需要而进行双向调整的变量。生物在生命当中可能面临的诸多压力当中,饥饿也是一种很常见的压力。不过与上述压力的作用相反的是,饥饿所造成压力却可以延长寿命。大概该上世纪30年代开始,研究者就发现,适当的饥饿可以延长生物的寿命。康奈尔大学在1934年的一个著名实验中,发现在实验室中,只要给老鼠喂低卡路里的食物,但又同时保证他们可以获得足够的营养以避免营养不良,那么,这些老鼠的寿命就可以达到预期寿命的两倍。

在过去的80多年间,许多研究机构做了大量的动物节食实验。他们发现剥夺营养可以延长包括酵母菌、蠕虫、果蝇、蜘蛛、鱼、大鼠、小鼠直到灵长类的猴子的寿命,它们的寿命可能比它们自由进食的参照组高30%到200% [21] 。

2014年6月,美国杜克大学(Duke University)的研究者们发现:如果拿走线虫(C.elegans)的食物,就会触发线虫进入一个发育停滞的状态:它们还会继续蠕动,继续寻找食物,不过它们的细胞和器官却会进入一个不会衰老(ageless)的悬停静止态。当重新恢复供应足够的食物之后,它还能继续正常发育,不过却可以因此获益,获得最高长达延长至两倍的寿命。这个研究成果于2014年6 月19日被发表在遗传学杂志《PLOS Genetics》上 [22] [21] 。


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图49. 图示的是细胞被荧光染色后的秀丽隐杆线虫(C. elegans)。绿色的是肌肉细胞,红色的是生殖细胞。它们在饥饿的条件,这些细胞的发育会在一个发育节点(checkpoint)前暂停,并延缓它们的衰老。

我对于该实验中展现出的线虫可以自由调节寿命其实并不感到很特别,因为经过这么久的讨论,我们应该知道,这本是天经地义的事情,对于生物来说,寿命本就是可调的一个变量。我感兴趣的是,上述实验在无意中展示的,生殖的延迟对寿命的影响。研究员Sherwood和他同事们一开始把研究的目光集中在了线虫的幼虫发育的最后两个阶段——L3和 L4,在这两个阶段,线虫的一些关键的组织和器官还在生长发育当中。在这两个阶段当中,线虫的生殖孔(Vulva,也就是它的生殖器)会从一个只有3个细胞的小不点成长到一个有22个细胞的小球。他们发现,当他们在线虫发育的这两个阶段中如果取走食物,线虫的生殖孔的发育就会停止在要么3个细胞的状态或者要么22个细胞的状态,(而不会是中间的,比如10个细胞的态)。随着进一步的研究,他们在线虫全身所有的组织和器官中都观察到了同样的现象。这篇文章的意义在于,发现了线虫生命的发育节点或者“检查点”(checkpoints)。它告诉我们,生命的发育不是连续的,而是有许多节点的。线虫的发育过程中有许多的“检查点”,它的机体会评估每一个检查点,看看条件是否合适,如果合适,就继续发育,如果出现如上述的食物短缺,营养不足的情况,它们的发育就会在这个检查点前面停止下来,等待条件合适再继续。而且我们也可以从这个实验看出,杜克大学的研究者所观察到的线虫的寿命延长,是已知的绝大多数的衰老和死亡机制所不能解释的。

不过,正如本文2.4中所提到的,在杜克大学这份报告发表一年后,美国西北大学的研究团队则在2015 年7月发现了线虫(C.elegans)的衰老死亡开关了[11],并找到了相关的基因,他们发现线虫的死亡不是所谓的自然衰老所致,它们的死亡是受生殖干细胞触发的开关控制的。而且线虫的死亡开关的打开的“检查点”(checkpoint)是在生殖系统成熟8个小时之后启动。所以,饥饿本身并不是造成线虫寿命延长的根本原因,它之所以寿命获得延长的一个可能的原因,是因为它们的发育还没有走到由生殖系统成熟所触发的死亡开关的那个“检查点”,正常情况下,没有走到那个被生殖细胞触发的死亡开关的节点之前,如果它还没有被饿死的话,或者没有被它的死亡机制的另一个触发点触发的话,线虫有相当大的可能是不会主动触发死亡开关的。也就是说,线虫的饥饿所引发的寿命的延长,只是为了可以让它可以积攒足够的能量,让它的发育可以走到生殖那个点,以完成繁殖的使命。由此我们也可以看到线虫的寿命与生殖的关系。虽然线虫的寿命与生殖相关,但是,线虫的死亡机制是与生殖独立的。而这里面更加深刻的内在原因依旧是,寿命本就是可调的,所以它才能自如调整,如果寿命是固定且不可调的话,它是不可能获得这样达到两倍的大范围的调整的。(注:线虫在切除生殖系统后,也是会死亡的,并不会因此永生。另外,有glp-1(e2141)突变的线虫没有生殖细胞系,它们虽然可以获得寿命的延长,但是也是会死亡的。这说明线虫的死亡机制虽然可以由生殖系统触发,却是一个与生殖完全独立的机制)

上述现象在演化论上的解释也很简单。生命存在的意义是什么?当然是为了活着,为了发育,为了繁殖。如果因为食物短缺,而使得自己不能获得足够的能量去发育和繁殖,也使得后代不能获得足够的能量去发育与繁殖,那怎么办?马上因为压力而自杀吗?显然不是。生命反而要迎着这个压力去延长自己的寿命,尽量等到食物重新丰富、累积的能量足以繁殖的那一天。这也是本文一开始举例的北极灯蛾的生存策略,这是一种很正常的演化结果。

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