Science重磅 | 病毒感染通用机制：这一蛋白分子有望同时抑制埃博拉和新冠病毒
细胞如何抵御病毒的入侵在目前仍然是未知的，确定这些机制不仅对理解病毒的发病机理很重要，而且对发展抗病毒疗法也很重要。细胞内的抗病毒因子是宿主细胞防御病毒的核心。在面对对全球健康造成影响的病毒，如埃博拉病毒(EBOV)和严重急性呼吸综合征2型冠状病毒(SARS-CoV-2)时，了解细胞如何保护自己尤为重要。
近日，来自匹兹堡大学医学院等机构的研究人员在Science发表了一篇名为“InhibitingEbola virus and SARS-CoV-2 entry”的文章，概述了同期另一组研究人员发现的CD74是一种可同时对抗埃博拉病毒和SARS-CoV-2的细胞抗病毒蛋白的研究。鉴于不同病毒进入细胞相似的方式，提出寻找靶向抑制病毒进入细胞的抗病毒因子将成为有效的抗病毒策略。
在病毒进入人体后，必须进入宿主细胞进行复制。EBOV是一种包膜病毒，病毒粒子通过大型胞饮作用内化。一旦病毒粒子到达胞内，宿主组织蛋白酶就会裂解病毒糖蛋白，然后糖蛋白与溶酶体膜融合，随后病毒基因组被释放到宿主细胞的细胞质中进行复制。因此，组织蛋白酶介导的裂解是许多包膜病毒(包括EBOV)进入宿主细胞的关键步骤。与EBOV类似，冠状病毒，包括SARS-CoV-2，也是一种包膜病毒，也经过一系列进入步骤，最终完成胞内释放。
冠状病毒侵入也需要将进入的病毒颗粒运送到宿主溶酶体，刺突蛋白被组织蛋白酶裂解以促进病毒和宿主膜的融合。然而，与EBOV不同的是，SARS-CoV-2还需要跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)来启动病毒的刺突蛋白。因此，尽管EBOV和SARS-CoV-2在大小和形状上存在差异，但他们依赖相似的蛋白水解过程进入靶细胞。
埃博拉病毒细胞侵入此前CD74仅与抗原提呈相关，近日Science发表的一片研究性文章开发了一种人骨肉瘤细胞系的转座子筛选方法，以确定CD74直接抑制EBOV和SARS-CoV-2进入宿主细胞的机制。研究人员按转座子插入基因前面或基因内部，这种方法可以实现在单一筛选中串联基因激活和失活，识别参与EBOV感染的宿主因子,使用EBOV感染这些细胞并识别两个主要“hits",包括NPC1,为一个EBOV进入细胞的必需胞内受体。
NPC1是溶酶体中的一个胆固醇转运子，对于EBOV糖蛋白与溶酶体膜的融合以及随后的基因组释放至关重要。此外，作者发现转录因子主要组织相容性复合体(MHC) II类CIITA的激活可以抑制EBOV感染。CIITA是一种核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)。通常，NLRs检测细胞内的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，并触发细胞内抗菌信号级联，诱导NF-kB的核转位和各种促炎细胞因子的表达。
与大多数NLRs不同，CIITA作为转录因子主要是促进其他基因的表达，也可作为MHC基因表达的主调控因子。MHC将来自细胞内(MHC I类)或细胞外(MHC II类)蛋白的肽传递给适应性免疫细胞。研究人员证实CD74为受控于CIITA的宿主因子，负责抑制EBOV进入细胞内。CD74，通常被称为不变链或Ii，富集于免疫细胞群中，并与II类MHC相关。它位于内质网(ER)膜上可以促进II类MHC从内质网转移到与晚期核内体融合的小泡,从而到达细胞表面。CD74还可以阻断肽结合槽，致使MHC分子在转运前不能与肽结合。因此，如果没有CD74,II类MHC无法得到正常转运，抗原递呈便会受损。
另外此研究也表明，CD74的甲状腺球蛋白结构域是其抗病毒活性所必需的。这个区域可以抑制组织蛋白酶。CD74有四个异构体，但只有p41和p43这两个异构体具有甲状腺球蛋白结构域。作者表明，p41亚型拥有CD74对抗EBOV侵入和抑制SARS-CoV-2与膜融合的抗病毒活性，此研究表明CD74对许多依赖组织蛋白酶进入细胞的病毒具有广泛的抗病毒活性。不同的病毒可能使用相同的方法进入细胞，CD74的研究发现提示我们抑制不同病毒的通用策略。
这些发现表明，参与抗原递呈的分子也可能具有直接的抗病毒活性，而其他功能明确的因子可能在抗病毒免疫中具有其他的作用。CIITA可以激活抗病毒因子，抑制多种病毒，如2型人类T细胞白血病病毒(HTLV-2)。在HTLV-2感染过程中，CIITA的作用更为直接，可以抑制病毒TAX2，从而促进病毒基因组的转录，直接抑制HTLV-2复制。
一些病毒已经进化出抑制这种效应的机制，例如，爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)，一种致癌DNA病毒，编码Zta，一种直接抑制CIITA并导致II类MHC分子下调的蛋白质，这可能帮助EBOV逃脱免疫系统的识别。寻找靶向治疗的宿主因子可以限制病毒家族的复制，可能是对抗病毒感染性疾病的有效方法。然而，病毒进入抑制剂的治疗效果可能在出现症状或者病程进展之前最为有效，因为在这些阶段中，病毒颗粒已经进入细胞并开始有效复制。
参考文献：DOI: 10.1126/science.abe2977
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发表于 2020-10-14 22:48:56
