近期,罗氏与Dyno Therapeutics达成18亿美元合作,用于人工智能开发新一代AAV载体的消息一经报道,瞬间引起业内的广泛关注。
作为全球最大的生物制药巨头之一,罗氏在国际健康事业领域占据领先地位。经过百余年的发展,罗氏业务已经涉及神经系统、病毒学、传染病学、肿瘤学、心血管疾病、炎症免疫、皮肤病学、新陈代谢紊乱及骨科疾病等领域药物开发和产品销售。
而基因疗法作为目前当代生命科学领域最有前途的热点之一,正在成为全球医药巨头的兵家必争之地,罗氏近两年也在加紧布局该领域。2019年12月,罗氏以48亿美元收购 Spark Therapeutics公司(以下简称Spark),成功完成基因疗法布局;后又以11.5亿美元与Sarepta Therapeutics宣布签署许可协议,获得在美国境外推出SRP-9001并将其商业化的独家权利。
可以看出,罗氏正在通过加强基因疗法领域的布局,提升其在该领域的竞争力,以下是三起交易的具体情况以及最新进展。
1、48亿美元收购 Spark
2019年12月,罗氏斥43亿美元巨资收购基因疗法明星公司Spark Therapeutics,完成收购后,Spark将作为罗氏旗下独立子公司进行运营,而作为FDA批准的首个基因疗法Luxturna(治疗罕见眼科疾病)也归于罗氏所有。
Spark是一家致力于探索、研发与提供基因疗法的公司,用于治疗包括失明、血友病、溶酶体贮积症以及神经退行性疾病等遗传性疾病。
此次收购罗氏看中Spark对血友病 A 基因疗法的研发价值,可加重其争夺未来基因疗法市场的砝码。
其中A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)缺乏所导致的出血性疾病,长期以来,A型血友病主要采取凝血因子替代治疗,但是治疗一段时间后,患者血液中可能产生凝血因子VIII抑制物,导致治疗有效性降低,出血风险变高,甚至会出现严重的颅内出血。
今年7月,罗氏宣布Spark开发的针对A型血友病基因疗法SPK-8011的长期随访数据。数据显示在最初接受基因疗法治疗的5名患者中,患者显示出稳定而持久的VIII因子表达,年出血率(ABR)降低91%,使用SPK-8011治疗前VIII活性低于2%,治疗后2-3.3年为5.2%-19.8%。在随访时间超过两年时里,没有发现凝血因子VIII的表达水平出现下降。
其中SPK-8011是一款基于AAV病毒载体传导人源因子VIII基因的基因疗法。它可以有效地转导细胞,并表达密码子优化的B结构域缺失的因子VIII基因,内源性产生因子VIII,从而治疗A型血友病;该疗法目前处于Ⅲ期临床阶段。
此外,Spark公司还开发了另一款基于AAV载体表达凝血因子VIII的基因疗法SPK-8016。目前,Spark正在招募30名重度A型血友病患者(血液中含有或不含有VIII因子抑制剂的患者)进行1/2期、多中心、开放标签和非随机两部分临床试验(NCT03734588)。
根据报道,血友病的全球市场(A型血友病占比80%)已经超过100亿美金,预计在2025年超过151亿美金,年复合增长率达到4.5%。
除了罗氏,血友病基因疗法领域还包括Sangamo与辉瑞的合作开发基因疗法SB-525,拜耳公司的A型血友病基因疗法DTX201以及BioMarin Pharmaceutical在研血友病基因疗法valrox 。相对来讲,valrox是第一个用于血友病的基因疗法,目前BioMarin已经向EMA和FDA分别提交上市申请,未来也极有可能成为第一个上市用于治疗A型血友病的产品。
2、11.5亿美元与Sarepta Therapeutics达成合作
2019年12月底,罗氏和Sarepta Therapeutics达成11.5亿美元许可协议。通过此次合作,罗氏获得获取其SRP-9001在美国以外的的独家商业权,由Sarepta继续负责SRP-9001的临床开发和制造。其中SRP-9001是Sarepta公司针对杜氏肌营养不良症(DMD)的研究性微型抗肌营养不良蛋白基因疗法。
据悉,SRP-9001将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合,以提供设计用于维持血影蛋白样重复序列2和3的微型抗肌营养不良蛋白转基因。与AAV9载体相比,AAVrh74旨在增强肌肉中的表达。SRP-9001可以将微肌营养不良蛋白编码基因直接递送至肌肉组织,以有针对性地产生微肌营养不良蛋白。目前正处于II期临床阶段。
今年4月,Sarepta公布参加Study-101测试的 4名DMD男孩患者的最新九个月数据,结果显示SRP-9001可促使抗肌营养不良蛋白表达增加81.2%,伴随着功能表现的显著改善,并且没有副作用的迹象。
DMD是 X染色体上dystrophin基因突变引起的最常见和最严重的肌营养不良症,这种突变可导致患者肌肉中缺少抗肌营养不良蛋白,从而引起进行性肌肉退化和萎缩,导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。
2017年,全球DMD药物市场规模为3.65亿美元。根据Grand View Research的报告,到2023年,全球DMD药物市场规模预计将达到41.1亿美元,在预测期内将以41.3%的年复合增长率增长。
此外,辉瑞、Solid也正在研究DMD药物的相关基因疗法。
3、18亿美元与Dyno Therapeutics达成合作
2020年10月15,罗氏宣布与Dyno Therapeutics达成18亿美元合作和许可协议,通过此次合作,罗氏将利用Dyno的CapsidMap平台开发新一代腺相关病毒(AAV)载体,用于为罗氏和旗下Spark公司的研发管线开发治疗中枢神经系统(CNS)疾病的基因疗法和肝脏定向递送的疗法。
其中,Dyno负责设计用于基因治疗的具有改进功能特性的新型AAV载体,而罗氏和Spark将负责对使用新型载体的候选基因治疗产品进行临床前、临床和商业化活动。
据悉,CapsidMap采用AI技术设计新型载体。这一平台应用前沿的DNA文库和新一代DNA测序,高通量地测量AAV载体在体内递送基因疗法的特性。CapsidMap的核心是利用机器学习和Dyno大量实验数据构建的先进搜索算法,它们共同构建了一个完整的序列空间图,从而加速了合成AAV载体的发现和优化。 众所周知,基因疗法一般采用载体达到治疗的目的。截至目前,仅有少部分病毒载体可被用于临床治疗,在基于载体的基因治疗临床项目中由于载体的错误使用从而导致患者死亡的事件更是屡见不鲜,因此选择新一代安全有效的病毒载体是基因治疗亟待解决的最大难题。包括寻找更适合目标器官的工程衣壳、找到更安全的生产方法减少杂质的产生。此外,有关病毒载体、载体剂量、免疫应答以及与疾病之间的关系也需要进一步去研究。
因此如若利用该技术成功研发出新一代安全有效AAV载体,则可解决基因疗法中最为首要的载体问题,为后期基因疗法的成功打好坚实基础。
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