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发表于 2020-11-7 21:36:07 | 显示全部楼层 |阅读模式
贺建奎的胚胎编辑试验导致染色体丢失,Cell揭示利用CRISPR/Cas9纠正人胚胎中突变迄今为止最详细的分析CRISPR修饰对人类胚胎所产生影响!

近些年来,该技术给分子生物学研究领域带来了革命性的变革,而且其发现者也获得了2020年诺贝尔化学奖。2020年10月7日下午,诺贝尔奖化学奖授予了基因编辑领域的两位先驱。加州大学伯克利分校教授詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)和德国马普感染生物学研究所教授埃马纽尔·夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)获得2020诺贝尔化学奖,获奖理由是 “发明了一种基因组编辑的方法”。

目前CRISPR/Cas9技术能帮助科学家们对胚胎中的细胞、活体组织和动物胚胎的基因组进行精确地编辑。10月29日,一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Allele-Specific Chromosome Removal after Cas9 Cleavage in Human Embryos”的研究报告中,来自哥伦比亚大学等机构的科学家们描述了CRISPR基因编辑技术对人类胚胎中基因进行编辑后,出现了不良结果。

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这项研究中,研究人员评估了在EYS位点的父系染色体(该染色体携带移码突变导致失明)上引入Cas9诱导的双链断裂(DSB)的修复结果。。

研究者发现,最常见的修复结局是微同源介导的末端连接,而该过程发生在胚胎发育的第一个细胞周期中,其会导致胚胎出现读码阅读框的非镶嵌型修复。

值得注意的是,大约一半的断裂并不会被修复,从而就会产生未检测到的父本等位基因的出现,且会在有丝分裂后失去一条或两条染色体臂。相应的,Cas9脱靶的断裂则会导致染色体丢失及半合子不整合出现(因为两个等位基因发生了断裂)。研究结果揭示了科学家操控染色体成分的能力,同时也提出了修正人类胚胎中突变所面临的重大挑战。

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文章示意图(图源自Cell  
研究者表示,在人类胚胎的早期发育阶段应用CRISPR技术来修复致盲基因,通常会消除整个染色体或染色体的一大部分。

美国纽约哥伦比亚大学Dieter Egli教授说道,CRISPR/Cas9技术或许目前还不能很好地应用于临床,去纠正人类胚胎早期发育阶段所出现的突变。

此前研究人员对分化的人类细胞和小鼠进行研究发现:DNA的断裂往往会产生两种结局,即精确修复或微小的局部改变。在EYS基因中,这些改变会产生一种功能性基因。

当研究人员分析修饰后胚胎的整个基因组变化时,他们还发现另外一个结果:在人类胚胎细胞中,DNA的单一断裂会产生不良后果,即整个染色体的缺失或染色体大片段的缺失,而这种丢失状况是非常频繁的。

回顾2017年一项研究,它报道了科学家们利用CRISPR技术对正常胚胎中的心脏病致病性突变进行了成功修复,然而来自本文研究的完整数据则提出了不同的解释,携带突变的染色体不仅没有被修正,反而可能已经完全丢失了。

最后Egli说道,“我们希望这些谨慎的研究发现能阻止这项重要技术(CRISPR技术)在临床中被过早、盲目的使用。”

参考资料:
【1】Michael V.Zuccaro,Jia Xu,Carl Mitchell, et al. Allele-Specific Chromosome Removal after Cas9 Cleavage in Human Embryos, Cell (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.10.025
【2】Study identifies pitfall for correcting mutations in human embryos with CRISPR
by Columbia University Irving Medical Center
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