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POCT技术检测cTn和BNP/NTproBNP的临床应用

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发表于 2020-12-14 21:24:34 | 显示全部楼层 |阅读模式
由北京精准医学学会发起、国家心血管病中心心血管代谢专病医联体组织的专家编委会,历时近2年,通过多次深入研讨并广泛征询了全国心内、心外和检验医学领域的专家意见。共识由叶绍东教授、黎励文教授和蔺亚晖教授主笔。11月27日,《规范应用心肌肌钙蛋白和利钠肽现场快速检测专家共识(2020年)》在北京大学第三医院发布。

国内外多部指南建议使用心肌肌钙蛋白(cTn)和B型利钠肽(BNP)/N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)用于急性冠状动脉综合征(ACS)和急、慢性心力衰竭的诊断、鉴别诊断和危险分层,以指导相关治疗。鉴于胸痛和胸痛等同症状以及胸闷(呼吸困难)是心血管病患者常见症状,而现场快速检测(point-of-care testing,POCT)具有仪器小型化、操作简单化、结果报告即时化(2~10 min 内提供结果)、不受时间与地点限制等优势,本共识优先推荐特异度和灵敏度都较好的 POCT 技术检测 cTn 和 BNP/NT-proBNP 分别作为怀疑 ACS 和心力衰竭患者在适宜临床情况下的初诊检测项目。


但 POCT 在快速获得测试结果、检验周转时间短的情况下,可能会牺牲部分结果的准确性,还存在医生不规范使用 POCT 和解读检测结果以及质量控制与管理等影响结果准确性的因素,甚至有可能导致错误的临床决策,因此对 POCT 也需要加强质量管理。为规范 POCT 技术检测 cTn 和 BNP/NT-proBNP 在临床的应用,特编写该共识。


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POCT技术检测cTn和BNP/NTproBNP的临床应用

POCT 技术检测 cTn

对于胸痛或胸痛等同症状患者,结合常规的病史询问、体检和心电图检查,POCT 技术检测 cTn可对疑似ACS患者进行排除、诊断及危险分层。中国胸痛中心的认证标准明确指出,胸痛中心应配备心肌损伤标志物和BNP/NT-proBNP等 POCT检查设备,并建议检测cTn的结果应在抽血后20 min获得。对于心力衰竭患者,也推荐检测cTn,于急性心力衰竭患者的病因诊断(如急性心肌梗死)和预后评估。在紧急情况下,可使用POCT技术检测cTn用于ACS的排除、诊断和危险分层(图 1)。在北美开展的急诊医师调查中,75%的医生认为心肌损伤标志物的报告时间应小于45min。

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cTn cTnI、cTnT和cTnC三种不同的亚基组成,中cTnI和cTnT是实现心肌细胞收缩功能的组分,乎只在心脏中表达。血液中cTn 水平升高超过正常参考值上限99百分位,且存在动态升高或降低时,考虑存在急性心肌损伤。cTnI有心肌特异性,心脏组织损伤后水平不会升高;而骨骼肌损伤也可能会使cTnT水平升高,临床解读需要考虑cTn检测种类。


尽管cTn水平升高可反映心肌细胞损伤,但心肌蛋白释放可由多种原因造成,如心肌细胞的正常更新、凋亡、cTn降解产物的细胞释放、细胞膜通透性增加、心肌细胞坏死等。因此,应该针对具体情况解释cTn测试结果。但无论何种机制,cTn 值出现了动态上升和(或)下降都表明发生了急性心肌损伤,临床上应注意非冠状动脉事件的 cTn 升高和其他干扰 cTn 检测结果的因素。高敏cTn因其较高的敏感度得到广泛应用,但目前的POCT设备尚未达到实验室标准的高敏cTn检测要求。

POCT 技术检测 BNP/NT-proBNP
BNP 和 NT-proBNP 是利钠肽家族中反映心力衰竭严重程度的血清标志物,与心力衰竭的不良预后有关。血液中利钠肽水平与不同程度的心力衰竭事件具有很强的相关性,诊断准确率可提高至80%。国内外指南均建议,所有急性呼吸困难和疑似急性心力衰竭患者中,均应测量血清BNP或NT-proBNP水平,以区分急性心力衰竭与非心脏原因引起的急性呼吸困难。在紧急情况下,推荐POCT用于疑似心力衰竭患者的排除、诊断、危险分层(图 2)。对于有发生心力衰竭风险的患者,以利钠肽生物标记物为基础的筛查,结合优化药物治疗,可以有效地预防左心室功能不全或新发心力衰竭。因此,对于社区中存在心力衰竭的高风险人群,无中心实验室检查利钠肽条件的医院或诊所可考虑应用POCT技术检测利钠肽,进行早期心力衰竭筛查和治疗。一项纳入14项随机对照试验(RCT)荟萃分析表明,比常规临床组,BNP指导的治疗组显著降低了心力衰竭相关的住院风险(RR=0.79)。另一项多临床中心研究表明,NT-proBNP 指导治疗的高危心力衰竭患者组的心血管死亡率为 12%,常规护理组的心血管死亡率为 13%。


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BNP前体形成后裂解成为BNP和NT-proBNP,BNP由心室肌细胞分泌后入血,通过血清中的BNP受体C和中性内肽酶降解清除,而NT-proBNP在肌肉、肝脏等组织器官中降解,仅通过肾脏排泄清除。虽然二者等摩尔分泌,但半衰期存在差异,BNP为20min,NT-proBNP为120min。
利钠肽具有很高的敏感度,疑似急性心力衰竭患者若血浆水平正常则通常可排除急性心力衰竭。将BNP和NT-proBNP的阈值设置为100ng/L和300ng/L时,其敏感度分别为0.95(95%CI:0.93~0.96)和0.99(95%CI:0.97~1.00),阴性预测值分别为0.94(95%CI:0.90~0.96)和0.98(95%CI:0.89~1.00),较高的阴性预测值是其主要优势,在排除心力衰竭方面具有很高的效能。2016年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南和2014年加拿大心血管学会心力衰竭治疗指南建议,在紧急情况下,BNP值小于100ng/L或NT-proBNP值小于300ng/L时可排除急性心力衰竭的诊断。但BNP和NT-proBNP在排除心力衰竭的效能方面有差异。BNP值高于400ng/L与心力衰竭的诊断有关,而NT-proBNP的诊断临界值随患者年龄和性别而变化。
虽然利钠肽在诊断心力衰竭具有很高的敏感度和特异度,许多心脏和非心脏因素可影响BNP或NT-proBNP的水平,心脏因素包括ACS、左心室肥厚、瓣膜性心脏病、心包疾病、心房颤动、心肌炎、心脏手术、电转复后和癌症化疗药物的心脏毒性等;非心脏原因包括性别、年龄、贫血、肥胖、肾功能不全、脓毒症、肺感染和慢性阻塞性肺脏疾病等,不能单独依据利钠肽升高来诊断心力衰竭,需要结合临床综合判断。诊断急性心力衰竭时,NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能不全分层。某些心力衰竭终末期患者的利钠肽水平甚至可能会很低。
有研究表明,当利钠肽的POCT分析使用与中心实验室相同的抗体和标准材料时,分析结果无较大差异。与常规诊疗相比,POCT技术检测BNP可将治疗时间缩短27min,住院时间缩短4d,医疗成本降低26%。但不同的POCT结果存在差异。有研究报道,不同的BNP免疫测定法之间的结果差异高达50%,因此建立标准化的POCT十分必要。
POCT技术检测cTn和BNP/NT-proBNP用于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的诊治
COVID-19主要累及呼吸系统,还可损伤其他各个系统,尤其是心血管系统,以心肌损伤最常见。心肌损伤在COVID-19住院患者中的发病率约为7.2%~40.9%,在重症和死亡患者中更为常见。COVID-19相关心肌损伤的临床症状并不特异。胸痛可能提示心肌损伤的发生。约13%的心肌损伤患者出现胸痛症状,而在无心肌损伤的患者中只有不到1%。心肌损伤是COVID-19病情恶化和死亡的独立危险因素,在院出现了心肌损伤的患者死亡风险是无心肌损伤患者的6.6~26.9倍。老年、合并慢性基础病的患者更易发生心肌损伤。且一旦发生心肌损伤,有基础病的患者的死亡率远高于无基础病的患者(69.4%vs.37.5%)。


对于COVID-19确诊和疑似病例的心肌损伤检测,由于有可能存在病毒血症,血液样本有传染性,应尽可能减少标本的转运、接收、分拣和离心等操作,以降低医护人员感染的风险。建议采用体积小巧、灵活可移动的POCT装备在患者床旁完成快速检测,如果是微流控技术测试可在单张测试卡上完成,避免交叉和人工干预造成的污染。标本采集和常规的生化血气等检查应该遵循最新的COVID-19相关实验室检测的生物安全指南,采用三级生物安全防护。


推荐
1、推荐院前急救、急诊分诊、胸痛中心、重症监护病房(ICU)、冠心病监护病房(CCU)等处理急危重症患者的医疗场所常规配备可检测cTn和BNP/NT-proBNP的POCT设备,并且中心实验室具备cTn和BNP/NT-proBNP等相关检测项目。

2、推荐内科、老年科、呼吸科等有可能处理心脑血管疾病急症的医疗场所配备可检测cTn和BNP/NT-proBNP的POCT设备,并且中心实验室具备cTn和BNP/NT-proBNP等相关检测项目。

3、对于基层诊所或社区医院也建议配备可检测cTn和BNP/NT-proBNP的POCT设备,若根据病史、心电图和临床表现明确为ACS或心力衰竭患者应尽快转诊,对于病史、心电图和临床表现不典型但cTn或BNP/NT-proBNP检测异常的患者也应尽快转诊。

4、POCT技术检测cTn和BNP/NT-proBNP结果报告应在20min内完成,诊断和鉴别诊断应当结合病史、体检结果、心电图、影像学检查等。

5、POCT技术检测cTn和BNP/NT-proBNP时推荐使用提供定量结果的POCT检测设备。

6、由于POCT主要优势在于即时性,出现阴性结果需要联合辅助评价措施,并同时采用中心实验室复查,对于疑似ACS的患者需要进行动态检测。

7、POCT和实验室的检测结果不能直接比较,只有使用相同的检测平台和相同的心脏标志物才可比较。



POCT 质量管理
在提供POCT服务时,存在设备维护、人员培训、与实验室系统的连接、质量控制与管理等一系列影响结果准确性的因素,尤其是当操作不规范或质控效果不佳时,POCT结果的准确性会大大降低,从而导致错误的临床决策,因此POCT的质量管理发挥着重要作用。有研究表明,在实验室专业人员的支持下,对POCT实施质量管理将会提高测试结果的质量。质量管理应纳入院内整体的POCT质量管理体系,建立院级指导性文件和心血管疾病标志物POCT专属的人、机、物、法、环管理实施细则文件。


对POCT的质量保证包括内部质量控制和外部质量保证。内部质量控制旨在检测、减少和纠正POCT过程中的偏差,应针对cTn和BNP/NT-proBNP检测制定各自的POCT内部质控计划。通常每天可采取浓度已知的分析物作为质控液,至少包括高、低两个浓度,将POCT结果与预期值范围进行比较。尤其是在诊断界值附近,应有对应浓度的质控品。外部质量保证旨在保证某院内检查测试结果的整体质量,外部质量保证在解释结果一致性方面非常重要,通常结果的差异来源于操作者、设备和地点等因素。每家医疗机构应根据使用的POCT设备和其他因素确定本单位的参考值范围和临床诊断界值。对于cTn检测方法,应在不少于10%的表观健康男性和女性人群中均能够检测到cTn,并且检测值等于或高于最低检测限。


POCT操作人员应做好日常质量控制、质量控制记录填写和POCT结果的报告。POCT结果必须与时间、患者信息和消耗品批号一起记录,从而有利于结果的追溯。胸痛中心POCT从采集到报告结果应在20min以内完成。



推荐

1、建议采用酶联免疫法、免疫荧光或化学发光技术的定量方法进行分析。样本类型最好能够兼容全血和血浆。建议设备应该具有有线或无线数据传输功能,通过实验室信息管理接口实现数据电子化。
2、建议定期将POCT结果与中心实验室结果做对比,进行质量控制,POCT方法与中心实验室检测结果间偏倚应≤20%。有条件最好每年评估1次POCT分析灵敏度和功能灵敏度。cTn检测方法应评估最低检测限和10%和20%变异系数时的最低功能检测限。传统cTn可报告范围上限至少达到50ng/ml,BNP达到5000pg/ml,NT-proBNP达到30000pg/ml。
3、对于不同厂家产品应建立自己的表观健康男性和女性特异度的第99百分位值,并评估其对表观健康人群的检出率。对于cTn检测方法在不少于10%的表观健康男性和女性人群中均能够检测到cTn,并且检测值等于或高于最低检测限。为了更好地针对具体的患者人群和临床实践,每个机构均应确立本单位的参考范围和判断水平。
4、cTn检测在第99百分位值对应的变异系数≤10%;BNP/NT-proBNP检测在急慢性心力衰竭诊断截断值附近对应的变异系数≤10%。
5、制定室内质控计划,每天检测样本前应检测各厂家提供配套质控液或第三方质控品,至少包括高、低两个浓度。尤其注意在诊断界值附近,应有对应浓度的质控品。质控超出精密度要求时宜具备警告提示。
6、每台设备参加国家级或省部级临床检验中心组织的室间质评活动。若同一医疗机构内设备较多,建议选择日均检测标本量较多的临床科室设备参加室间质评计划,同时定期组织全院POCT设备间以及与中心实验室的比对。
7、结果报告名称应符合标准全称和英文缩写,勿混淆高敏和普通敏感性cTn,检测结果报告单位应采用国际公认单位,高敏cTn单位为ng/L,传统cTn为µg/L或者ng/ml。
8、对于一个设备点,最好设置设备专员进行重点、深入培训,使其掌握基本原理、性能以及主要影响因素,熟练进行样本和质控物检测。


POCT 问题与展望
POCT技术检测cTn和BNP/NT-proBNP有较高的灵敏度和特异度,在初级医疗机构中,部分POCT在临床结果上的效能被证明与中心实验室无异,也获得很高的患者满意度。但POCT的优势依赖于POCT的质量管理,在制度上也存在一系列障碍,只有遵循质量管理的实践指南,才能有效确保结果的准确性,为临床决策快速提供依据。全球POCT市场预计将从2017年的230亿美元增长到2022年的380亿美元,主要驱动力来自重症监护医学和以患者为中心的个性化医疗领域中POCT使用的增加,因此未来POCT在医疗机构的应用将呈不断上升趋势。此外,模型研究表明,重新设计优化POCT流程,充分利用减少的治疗周转时间,可进一步降低成本,从而达到高的成本效益。遗憾的是,目前缺乏将POCT与中心实验室进行比较并评估临床结果的RCT研究,长期的POCT真实临床结局仍需进一步的研究。未来应规范cTn和BNP/NT-proBNP的POCT在医疗卫生机构的应用,因为确保POCT结果的质量至关重要;还应了解患者和临床医生的需求,基于需求再研究新的POCT技术,从而改善临床护理。


执笔者:叶绍东(中国医学科学院阜外医院 ),黎励文 (广东省人民医院),蔺亚晖(中国医学科学院阜外医院),周 洲(中国医学科学院阜外医院),唐熠达(中国医学科学院阜外医院)
北京精准医学学会,国家心血管病中心心血管代谢专病医联体共识编委会成员(以姓氏汉语拼音排序 ):程翔(华中 科技大学同济医学院附属协和医院),郭远林(中国医学科学 院阜外医院),胡敏(中南大学湘雅二医院),黎励文(广东省 人民医院),李广平(天津医科大学第二医院),李琳(中国医 学科学院阜外医院),李勇(复旦大学附属华山医院),刘刚(河北医科大学附属第一医院),刘君(河北医科大学第一医 院),刘铭(天津医科大学总医院),鲁志兵(武汉大学中南医 院),陆士娟(海南省海口市人民医院),裴海峰(中国人民解 放军西部战区总医院),沈雳(复旦大学附属中山医院),孙 伟(江苏省人民医院),唐熠达(中国医学科学院阜外医院),佟倩(吉林大学附属第一医院),汪芳(北京医院),王丽(石 河子大学医学院第一附属医院),王伟(汕头大学附属第二医 院),王学峰(上海交通大学医学院附属瑞金医院),徐通达(徐州医科大学附属医院 ),严晓伟(中国医学科学院北京协 和医院),杨进刚(中国医学科学院阜外医院),杨清(天津 医科大学总医院),袁慧(首都医科大学附属北京安贞医院),曾建平(湖南省湘潭市中心医院),张力(浙江大学医学院附 属第一医院),张洋(中国医学科学院阜外医院),张真路(武 汉亚洲心脏病医院 ),周洲(中国医学科学院阜外医院 ),钟 志雄(广东省梅州市中心医院)
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突

来源:中国循环杂志2020年11月第35卷第11期、《规范应用心肌肌钙蛋白和利钠肽现场快速检测专家共识(2020年)》、临床实验室
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