上海交大最新PNAS发文：Mito-Fu或能延长人类健康寿命

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上海交通大学和斯坦福大学的科学家们设计了一类新化合物，2-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)-2-氧乙基三唑的三苯基膦衍生物（简称TPP-噻唑，是Mito-Fu家族的成员）。

人类健康寿命（Health Span）是指他健康的时间长度，而不仅仅是活着的时间。近期来自上海交通大学药学院傅磊课题组阶段性地完成了“通过化学手段干预线粒体活性”的研究，在PNAS杂志上刊出文章 “Moderation of mitochondrial respiration mitigates metabolic syndrome of aging” 。

在这篇文章中，上海交通大学和斯坦福大学的科学家们设计了一类新化合物，2-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)-2-氧乙基三唑的三苯基膦衍生物（简称TPP-噻唑，是Mito-Fu家族的成员）。在小鼠体内，这类化合物能精准地靶向线粒体，缓解衰老相关的疾病，阻止年龄相关性肥胖和血糖并发症的发生，并延长小鼠健康寿命。

该论文的通讯作者、上海交通大学药学院傅磊教授说，“我们发现了一种独特的作用机制，它可以提高模型动物的线粒体数量和质量。从小鼠身上观察到的这些令人信服的结果表明，基于这种独特的机制，这类化合物值得进一步研究，并会有许多潜在的临床应用。”

斯坦福大学的Collman教授强调：“这项研究报道了一种新型、无害的药物，它能抑制小鼠的呼吸，大大降低衰老的不利影响，并促进新的线粒体产生。线粒体是所有依赖空气生存动物的能量工厂。Mito-Fu是一类水溶性化合物，还可以用来治疗II型糖尿病和炎症相关的疾病。”

线粒体存在于真核细胞，它将营养物质转化为能量，但线粒体的功能会随年龄增加而衰退。该研究论文的第一作者，傅磊课题组的博士研究生M. Tavallaie解释道：“线粒体就像体内的发电机，提供细胞运行所需的能量，但同时也会产生有害的‘副产物’。这些副产物会加速衰老，引起年龄相关性疾病。因此，我们通过干预细胞器，诱导有规律的停顿，使它们恢复活力。”

这项研究源自于一类仿生化合物的合成，该化合物模拟线粒体中的细胞色素c氧化酶（CcO）。基于这种模拟酶，斯坦福大学Collman教授的研究团队发现了一系列新的化合物[2-6]。

在这篇PNAS文章中，傅磊教授的研究小组将60只雄性小鼠随机分为给药组和对照组，在18个月的给药过程中，研究人员检测了线粒体的多项功能，如呼吸能力、线粒体生物能量和生物合成，以及一些与衰老相关的指标，包括小鼠的活性氧化物（ROS）生成、葡萄糖异常和肥胖。研究结果表明，慢性中度抑制CcO可减少ATP合成，促进线粒体生成和线粒体自噬，从而减少ROS生成和线粒体衰退，调控重要的细胞能量代谢调节因子；因此，该化合物可以有效地调节能量平衡，抑制肥胖和与衰老相关的葡萄糖异常。

“我们已经证明，Mito-Fu系列的一个成员可以促进新陈代谢，缓解衰老并发症。新的衍生化合物正在进一步的研究中。未来的研究会在更大的动物身上测试这些药物，并最终用到人身上。”傅磊教授说到，“目前我们已经合成了大量具有活性的低毒性小分子化合物，还发现了提高这类新药活性的简单策略。深入了解其作用机制使我们能够开发出活性更好的化合物，针对特定疾病予以临床干预。”

References：

[1] M. Tavallaie, R. Voshtani, X. Deng, Y. Qiao, F. Jiang, J. P. Collman, L. Fu, “Moderation of Mitochondrial Respiration Mitigates Metabolic Syndrome of Aging” Proc. Natl. Acad. Sci., April 2020. https://doi.org/10.1073/pnas.1917948117（点击阅读原文）

[2] J. P. Collman, L. Fu, P. C. Herrmann and X. Zhang, “A Functional Model Related to Cytochrome c Oxidase and Its Electrocatalytic Four-Electron Reduction of Dioxygen” Science, 275(1997)949.

[3] J. P. Collman, L. Fu, P. C. Herrmann, Z. Wang, M. Rapta, M. Broring, R. Schwenninger and B. Boitrel, “A Functional Model of Cytochrome c Oxidase — Thermodynamic Implication” Angew. Chem. Eng. Edition, 37(1998)3397.

[4] J. P. Collman and L. Fu, “Synthetic Models for Hemoglobin and  Myoglobin” Acc. Chem. Res., 32(1999)455.

[5] J. P. Collman, R. Boulatov, C. Soundland and L. Fu, “Functional Analogs of Cytochrome c Oxidase, Hemoglobin and Myoglobin” Chem. Rev., 104(2004)561-588.

[6] C. Barile, P. C. Herrmann, D. A. Tyvoll, J. P. Collman, R. A. Decreau and B. S. Bull, “Inhibiting platelet-stimulated blood coagulation by inhibition of mitochondrial respiration” Proc. Natl. Acad. Sci., 109(2012)2539.