近日，特斯拉CEO埃隆·马斯克（Elon Musk）在接受Business Insider访谈时表示，mRNA疫苗尤其有趣，因为mRNA技术可能是癌症的潜在治愈方法。“
医学的未来是mRNA，基本上，你可以使用mRNA治愈一切。它就像一个电脑程序，你可以对其进行编程以执行所需的任何操作。你甚至都可以变成蝴蝶。”
马斯克此前曾宣布，特斯拉将“为总部位于德国的CureVac 公司打造RNA 微型工厂”。据悉，特斯拉建立的RNA生物反应器（RNA Bioreactor）可以制造疫苗及生产药物。
癌症治疗“黑科技”—mRNA肿瘤疫苗
肿瘤免疫治疗，大家最先想到的一定是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂。
实际上，在肿瘤治疗领域，还有多项免疫治疗的成果崭露头角，肿瘤疫苗也是其中的热点之一，当中的mRNA肿瘤疫苗在多种疫苗类型中脱颖而出，该领域研究发展也较为迅速。
mRNA 肿瘤疫苗到底是什么？
肿瘤疫苗大致可分为预防性和治疗性疫苗。
宫颈癌疫苗就是大家熟知的预防性疫苗，可以有效预防肿瘤的发生。
治疗性疫苗则是通过分析出肿瘤细胞的抗原，“教育”免疫系统将肿瘤细胞识别为需要消除的“侵略者”，从而特异性的消除癌细胞，且不伤害正常的细胞。
RNA肿瘤疫苗属于核酸疫苗，它通过寻找可以编码肿瘤细胞抗原蛋白的氨基酸序列的基因（DNA 或RNA ），RNA肿瘤疫苗一般是使用翻译蛋白质的模板信使RNA（mRNA），以此为基础完成制备并注射入体内，通过人体细胞的蛋白质合成系统合成出特异性抗原蛋白，作为“靶标”，诱导机体产生对“靶标”的免疫应答，进而针对性攻击肿瘤细胞。
RNA疫苗与DNA疫苗相比，它是一种单链结构，合成更加简单快速。
更重要的是，mRNA与相对稳定的DNA 不同，行使过功能的 mRNA随后便会降解，不会对人体产生其他的毒害或副作用。
知名公司齐发力，研发管线堪称“火爆”
斯微生物：去年斯微生物完成近亿元的融资，用于其mRNA药物GMP生产中心建设，SM-Neo-Vac-1是该公司第一个产品管线，针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗产品，目前斯微生物已经拥有十几个自主开发的mRNA新药研发项目。
Elicio：去年Elicio公司公布了ELI-002癌症疫苗的重要临床前数据，数据有明显阳性意义，并计划今年开始针对胰腺癌和结直肠癌的进行早期临床研究。
Moderna：该公司在研mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157将进入2期临床试验，其1期临床试验显示mRNA-4157单用和与K药联用安全性、耐受性良好，该疗法将继续与K药联用，用于辅助治疗手术后仍具有高复发风险的黑色素瘤患者。此外，该公司的mRNA-5671、2416、2752等多种mRNA疫苗正在进行结直肠癌、NSCLC、胰腺癌等多种实体瘤在内的1期临床试验。
CureVac：mRNA技术领域的领先公司CureVac宣布与耶鲁大学开展基于mRNA的肺部治疗候选药物的研究。其研发的CV8102等多种mRNA疫苗也在进行多癌种的临床试验。
BioNTech：这是第一家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司，去年该公司与赛诺菲（Sanofi）公司达成研发合作协议，推动mRNA的癌症免疫疗法进入临床试验阶段，用于治疗多种实体瘤。
罗氏：罗氏旗下的基因泰克（Genentech）在此前与BioNTech达成全球战略合作，开展mRNA个性化肿瘤疫苗的研发。
个性化癌症疫苗临床数据发布，有喜有忧
前几日，罗氏和BioNTech在2020年美国癌症研究协会（AACR）网络会议上公布了mRNA个性化肿瘤疫苗RO7198457（也称BNT122）的1b期临床结果。
这是一项评估局部晚期或转移性实体瘤患者（包括非小细胞肺癌（NSCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）、黑色素瘤和结直肠癌（CRC）等多癌种）接受RO7198457联合抗PD-L1抗体Tecentriq的临床研究，患者接受剂量范围为15-50 μg的RO7198457联合T药治疗。
结果显示，在108例接受至少一次肿瘤评估的患者中，9例有反应，ORR为8%，其中1例完全缓解（CR），53例病情稳定（SD）。
但从此数据看，如同Juanita Lopez医学博士（皇家马斯登医院肿瘤顾问、RO7198457摘要的合著者）在一份关于该试验的声明中表述的一样，“总体来说，临床应答率很低。”
但Lopez医学博士认为该结果是积极的，这是因为研究人员对49名患者的外周血分析得到37名（77%）患者的血液样本表现出RO7198457诱导的新抗原特异性T细胞应答；还观察到高达6％的MHC多聚体染色的CD8+T细胞被诱导具有记忆表型，意味着能够在大多数可评估的患者中看到肿瘤特异性免疫反应。
治疗性肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法（如CAR-T疗法）治疗不同，它可以利用患者整个免疫系统，激发更强更具针对性的免疫反应，其中mRNA肿瘤疫苗优势突出，具有极具前景的抗癌实力和商业前景，期待随着该管线研究的深入，mRNA肿瘤疫苗可以交出令人满意的答卷。
“体内工厂”：重新定义疫苗
2020年，为对抗新冠疫情，全球掀起一场新冠疫苗研发竞赛，包括mRNA疫苗、灭活疫苗、重组蛋白疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗和DNA疫苗在内的多条新冠疫苗技术路线并进。
所有疫苗无非都基于一个相同的思路：诱导免疫系统产生免疫反应以阻断病毒。
“当使用传统疫苗（减毒病原体、灭活病原体或蛋白质亚基）进行免疫时，疫苗中会包含会诱导免疫反应的实际抗原。” 宾夕法尼亚大学医学教授、mRNA疗法专家诺伯特帕迪（Norbert Pardi）说道，“而当使用mRNA疫苗进行免疫时，它相当于为免疫系统提供一个蓝图，也就是说mRNA编码了蛋白质抗原，由宿主细胞生产这种抗原，并诱导免疫反应。”相当于给病毒画了幅肖像画，让免疫细胞去识别，引起机体免疫反应。
简单来说，传统疫苗向人体直接注射蛋白质抗原，而mRNA疫苗则使用病毒的独特遗传片段转录合成为mRNA——信使核糖核酸，作为决定身体机能的遗传数据库DNA和构成生命有机体蛋白质的生成之间的中介，它能够接受DNA中的指示，并将其传递给细胞，从而在体内制造特定的蛋白质。
mRNA疫苗工作机制 图片来源：The Telegraph
因而，传统的疫苗路线通常要在体外环境中培养病毒，依赖细胞扩增的过程，需要更长的制备时间；而mRNA疫苗只需要利用病毒的基因序列合成相关序列的mRNA，从而先期合成更快。
“在拿到病毒序列之后，仅用了42天就制备出mRNA候选疫苗。”Moderna创始人之一、前哈佛医学院副教授德里克·罗西（Derrick Rossi）在发给《每日经济新闻》记者的一封邮件中透露。
相比之下，传统的疫苗通常只诱导产生抗体，而mRNA疫苗还可以诱导产生细胞免疫反应。BioNTech公司此前在接受每经记者采访时说道，“mRNA具有高度免疫原性，可以诱导产生中和抗体以及T细胞免疫双重机制，而不需要额外的佐剂。”
既然mRNA疫苗是使用病毒的特殊遗传片段，那么随之而来的问题是，应当选择病毒的哪一部分在细胞内进行表达？
2020年2月19日，知名学术期刊《科学》发表了一篇论文，来自美国得克萨斯大学奥斯汀分校的McLellan实验室团队首次利用冷冻电镜展示了新冠病毒刺突蛋白的3D分子结构，确认刺突蛋白结构是疫苗应对的关键区域。
该实验团队的分子生物学博士Wang Nianshuang在此前接受记者采访时表示，“了解病毒背后的机制就能更好地指导疫苗研发，我们使用一种‘基于结构的疫苗设计’的概念来获取疫苗。”
据Wang Nianshuang介绍，在此前他们已经开发出一种通用策略，开发出具有增强表达、稳定性和免疫原性的SARS和MERS刺突蛋白。新冠疫情暴发后，基于这一策略，他们迅速获得了新冠病毒刺突蛋白的3D分子结构，并能改造这种蛋白，为获得更优良性能的疫苗服务。
新冠病毒刺突蛋白随即成为mRNA疫苗突破的关键，科学家将其作为病毒的特殊遗传片段合成mRNA，使人体细胞在体内合成该刺突蛋白，并训练免疫系统产生免疫反应。
近日，新冠肺炎病毒变异毒株感染病例先后在英国、南非、加拿大、日本和欧洲多个国家出现。研究发现，英国的变异毒株观察到17个刺突蛋白突变。而刺突蛋白作为mRNA疫苗在细胞内表达的重要部分，其发生突变对mRNA疫苗有效性是否产生影响引起了广泛关注。
帕迪告诉记者，目前并未发现任何变异毒株可以逃避mRNA疫苗诱导的中和抗体反应。“虽然也有可能产生疫苗逃逸突变体，但这种可能性较小。即使发生，我们也能很快地调整mRNA疫苗。” mRNA技术走向“前台” 如今，mRNA新冠疫苗的大规模接种已经拉开帷幕。此前，mRNA技术的探索已经进行了数十年，但期间并未有一款mRNA疫苗或药物正式获批上市。mRNA新冠疫苗让mRNA技术走向“前台”，其影响已经超过了这场疫情本身。
在近期的相关采访中，许多科学家认为mRNA新冠疫苗的开发挑战了过去疫苗开发的整个范式；mRNA技术将颠覆疫苗行业，甚至将为整个生物科技领域带来巨大变革。
人体依靠数百万种微小的蛋白质来维持自身的生命和健康，并利用mRNA来告诉细胞制造哪些蛋白质。从理论上讲，如果能够设计mRNA，人体内就拥有了一个蛋白质制造工厂，可以制造任何想要的蛋白质——抗感染的疫苗或抗体，治疗罕见疾病的酶，或是修复受损组织的生长剂。
未来，mRNA技术可能允许一种疫苗针对多种疾病，甚至可以根据个人基因组来创建个性化疫苗，从新冠疫苗起步，mRNA或将重新定义疫苗的研发技术。未来mRNA技术很可能如埃隆·马斯克和许多人所预期的一样，从疫苗到癌症治疗，深刻改变生物科技的未来。
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发表于 2021-1-11 22:00:11
