新型冠状病毒（COVID-19）监测的风向标——细胞因子风暴

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检测细胞因子的重要性

钟鸣、周正、吉芳三位援鄂专家在采访中表示，部分患者早期病情较轻，后期突然加重，最终死于多器官功能衰竭，而加重的原因主要是“炎症风暴”。相关专家也反复强调“细胞因子风暴”或“炎症风暴”在评估疾病进展中的重要性。越来越多的临床科研证据也进一步地证实了这个观点：细胞因子风暴综合征在轻、重症患者的病情发展中起到至关重要的作用。

2020年1月25日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（Lancet）在线发表有关新型冠状病毒的研究论文，文章从流行病学、临床表现、实验室检查、影像学特征、治疗和患者预后分析了首批确诊的41例新冠病毒感染者。结果发现，已经被2019-nCoV病毒感染的危重患者中，免疫系统均出现致命的“细胞因子风暴“现象。患者体内一系列细胞因子升高，ICU患者的IL-2，IL-7，IL-10，G-CSF，IP-10，MCP-1，MIP-1A和TNF-α的血浆浓度高于非ICU患者，这表明细胞因子风暴与疾病严重程度有关。

不同人群中细胞因子水平对比图

2020年2月14日，国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》，其中关于重症患者诊疗的临床预警指标中提到：“外周血炎症因子如IL-6、C反应蛋白进行性上升”。

2020年2月19日，国家卫生健康委员会又发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第六版）》，其中关于重症、危重症患者诊疗的临床预警指标中提到：“重型、危重型患者常有炎症因子升高”。 也建议有条件的进行细胞因子的检测。

2020年3月4日，国家卫生健康委员会再次发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第七版）》，其中关于重型、危重型病例治疗中提到“阻断细胞因子风暴”。

白介素-6是引发新冠肺炎患者炎症风暴中的关键因子

魏海明教授和徐晓玲研究团队对33例新冠肺炎病人血液30项免疫学指标的全面分析，发现了新型冠状病毒感染致重症肺炎患者炎症风暴的关键机制：

感染新型冠状病毒后，迅速激活病原性 T 细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 和IL-6 等因子。

GM-CSF 会进一步激活 CD14+CD16+炎症性单核细胞，产生更大量的IL- 6 和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致肺部和其他器官严重的免疫损伤。

严重COVID-19患者中的致病性Th1细胞和炎性单核细胞

感染2019-nCoV的患者，除了核酸等病原体检测外，细胞因子的测定也可以为新冠病毒感染患者起到病情监控与判断病情发展的依据之一；还具备成为细胞因子风暴预警的生物标志物的潜力，起到监测治疗效果等重要作用。

小科普

细胞因子风暴（cytokine storm）是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。细胞因子风暴（cytokine storm）形容的是机体针对外界刺激所产生的一种过度免疫现象：细胞因子不受控制，大量释放，导致系统性炎症。

细胞因子风暴病理过程如下：

Step 1：病毒RNA被固有免疫系统感知，启动一个快速的抗病毒信号级联通路，导致被感染的上皮细胞、固有免疫细胞和内皮细胞产生多种细胞因子（初级细胞因子），目的是阻止病毒扩散和复制。其中起关键作用的细胞因子，包括I型和III型干扰素、IL- 1β、IL-18、TNF-α、IL-6和IL-33。
Step 2：“初级细胞因子风暴” 还可以进一步招募并激活效应细胞及其他细胞（如CD8+T细胞、NK细胞、Treg细胞和Th2细胞），以消灭病毒和被病毒感染的细胞，促进肺组织的修复。而且这些细胞还会分泌第二波细胞因子（次级细胞因子），继续病毒清除过程，抑制炎症，并试图恢复肺功能。这其中比较重要的细胞因子是IFN-γ和IL-10。

病毒感染后的细胞因子风暴发生过程

在上述感染诱发细胞因子风暴发生的过程中，有几个比较重要的因子：TNF、IFN、IL-1、IL-6和CCL2，这些细胞因子或细胞趋化因子可通过与各自的受体结合，导致肺纤维化、内皮功能障碍及炎症反应放大，最终扩散至全身引发多器官功能衰竭。

细胞因子临床应用


图片来源：微米生物

【参考文献】

[1] BinCao,et al. Clinical features of patients infected with 2019 novelcoronavirus in Wuhan. China,The lancet,https : //doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4.
[2]国家卫生健康委员会文件《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》.
[3]国家卫生健康委员会文件《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》.
[4]国家卫生健康委员会文件 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第七版）》.
[5]Nanshan Chen,Min Zhou,Xuan Dong,et al.Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan,China: a descriptive study.The lancet,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
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