Nature全面阐述：导致新冠病毒大流行的复杂生物学

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从已知疫情爆发的时间算起，到今天已经经历了一百多天了，但新冠病毒仍在许多国家活跃着。

北京时间5月5日，Nature对包括冠状病毒家族成员的各种资料、可能导致1889-1990年全球超过100万人死亡的OC43冠状病毒作为参考模型的信息，和随着时间推移，未来的情况将如何演变？康复者是否会再次感染？以及接种疫苗是否有必要等信息进行了长篇论述。




1912年，德国一名兽医对一只发烧并伴随腹部肿胀的猫病例感到困惑。这被认为是首次报道的冠状病毒导致动物身体衰弱的案例。那名兽医当时并不知道，冠状病毒也给鸡带来了支气管炎，而且导致猪的肠道疾病几乎杀死了两周以下的小猪。

直到20世纪60年代，这些病原体之间的联系才被发现。当时英国和美国的研究人员分离出了两种具有冠状结构的病毒，它们可以引起人类的普通感冒。研究人员很快注意到，在患病动物中鉴定出的病毒具有相同的刚毛结构，上面布满了尖锐的蛋白质突起。在电子显微镜下，这些病毒类似于王冠。因此，冠状病毒这一名称在1968年诞生。

这是一个“连环杀手”家族：狗冠状病毒可以伤害猫，猫冠状病毒可以破坏猪的肠道。当时研究人员认为，冠状病毒只会在人类中引起轻微的症状。直到2003年，严重急性呼吸道综合症（SARS）爆发才揭示出这类病毒是多么容易杀死人。

现在，随着新冠肺炎大流行的死亡人数激增，各国研究人员正在尽可能多地发掘SARS-CoV-2（新冠病毒）的生物学特性。病毒的基本资料已经浮出水面。科学家们了解到，这种病毒已经进化出一系列的适应性，使它比人类迄今为止遇到的其他冠状病毒更具致命性。

与其近亲不同的是，新冠病毒可以很容易地从多个角度攻击人类细胞，它主要攻击的是肺部和咽喉。一旦进入体内，该病毒就会利用各种危险分子库。遗传证据表明，它可能已经在自然界隐藏了数十年之久。

但是，关于这种病毒还有很多重要的未知因素，包括其确切的杀灭方式、它是否会进化成更致命的或者不再那么致命，以及它能否能揭示冠状病毒家族下一次爆发的信息。

英国爱丁堡大学研究病毒的进化生物学家Andrew Rambaut说：“将会有更多的病毒出现，或者已经出现，或者正在形成。”

“杀手”家庭
在所有攻击人类的病毒中，冠状病毒是很大的。它们的直径为125纳米，对于使用RNA进行复制的病毒来说，它们的体积也相对较大，而RNA是大多数新出现疾病的来源。但是新冠病毒的基因组确实很突出。它们有超过3万个碱基，是所有RNA病毒中基因组最大的。它们的基因组是HIV和丙肝的三倍多，是流感的两倍多。

新冠病毒也是为数不多具有基因组校对机制的RNA病毒之一，这种机制可以防止病毒积累可能削弱自身的突变。这种能力可能就是为什么普通抗病毒药物，如利巴韦林（ribavirin）可以阻止疱疹病毒，却不能抑制新冠病毒的原因。这些药物通过诱导突变来削弱病毒。但在新冠病毒中，校对机制可以剔除了这些变化。

突变对病毒有其优势。流感病毒变异的频率比冠状病毒高出三倍，这一速度使它们可以迅速进化并避开疫苗。但冠状病毒有一种特殊的技巧，赋予它们致命的活力：它们经常重组，将其RNA片段与其他冠状病毒交换。通常，这是相似病毒之间相似部分的无意义交换。

Rambaut说，但是，当两个遥远的冠状病毒亲属最终出现在同一个细胞中时，重组可能导致更可怕的病毒版本，感染新的细胞类型，并跳到其他物种。

重组经常发生在蝙蝠身上，它们携带61种已知会感染人类的病毒。有些种类的蝙蝠甚至携带121种。在大多数情况下，病毒不会伤害蝙蝠，关于蝙蝠的免疫系统为什么能对付这些入侵者有几种理论。今年2月发表的一篇论文认为，感染病毒的蝙蝠细胞会迅速释放一种信号，使它们能在不杀死病毒的情况下成为病毒宿主。

对第一种冠状病毒何时诞生的估计差异很大，从1万年前到3亿年前不等。科学家们现在已经发现了几十种毒株，其中有7种会感染人类。在引起普通感冒的四种冠状病毒中，有两种（OC43和HKU1）来自啮齿动物，另外两种(229E和NL63)来自蝙蝠。导致SARS、MERS和新冠肺炎的病毒均来自蝙蝠。但科学家们认为，通常会有一个中间宿主。在SARS疫情中，中间宿主被认为是在野生动物交易中的果子狸。

新冠病毒的起源仍然是一个悬而未决的问题。研究人员说，这种病毒与在中国云南一个山洞里发现的蝙蝠体内的病毒有96%的遗传物质相同，这是一个令人信服的论据，证明它来自蝙蝠。但有一个关键的区别。新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）有一个被称为受体结合域的部分，这是它们成功进入人类细胞的关键。新冠病毒的结合域特别有效，它与云南蝙蝠病毒有着重要的区别，后者似乎不会感染人类。

更为复杂的是，穿山甲中也携带了一种冠状病毒，这种病毒的受体结合域与人类的几乎完全相同。但是其余的冠状病毒只有90%的基因相似，因此一些研究人员怀疑穿山甲不是中间宿主。突变和重组都在发生作用，这使绘制新冠病毒谱系图的工作越发棘手。

但过去几个月公布的尚未经过同行评议的研究表明，新冠病毒（或其非常相似的祖先）已经在一些动物体内潜伏了几十年。根据3月6日发布在网上的一篇论文，导致新冠病毒的冠状病毒谱系在140多年前就与今天从穿山甲中分离出来的病毒密切相关。在过去40到70年的某个时候，新冠病毒的祖先从蝙蝠冠状病毒版本中分离出来，后者随后失去了其祖先中存在的有效受体结合域，但保留在新冠病毒中。4月21日发表的一项研究使用了一种不同的方法，得出了非常相似的结论。

这些结果表明冠状病毒家族的悠久历史。蝙蝠和穿山甲中的许多冠状病毒分支可能携带与新冠病毒相同的致命受体结合区，包括一些可能具有类似能力导致大流行的病毒。第二项研究的合著者、加州大学伯克利分校的进化生物学家Rasmus Nielsen说：“有必要继续进行监测，并对通过人畜共患传染病传播的新病毒毒株的出现提高警惕。”

“一箭双雕”
虽然已知的人类冠状病毒可以感染多种细胞类型，但它们都主要引起呼吸系统的感染。不同之处在于，引起普通感冒的四种病毒很容易攻击上呼吸道，而MERS和SARS更难控制上呼吸道，但它们更容易感染肺部细胞。

但不幸的是，新冠病毒可以非常有效地做到上述两点。芝加哥大学的病理学家Shu-Yuan Xiao说，这给了它两个立足点。一个邻居的咳嗽能向你传播10个病毒颗粒，这可能足以在你的喉咙里引起感染。但呼吸道上的纤毛可能会发挥它们的作用，清除入侵者。Xiao表示，如果邻居离你较近，并向你咳出100个颗粒，那么病毒可能会一路传播到肺部。

这些不同的能力可能解释了为什么新冠肺炎患者有如此不同的经历。这种病毒可以从喉咙或鼻子开始，引起咳嗽，扰乱味觉和嗅觉，然后在那里结束。或者它会一直到达肺部，使整个器官变得衰弱。研究冠状病毒的爱荷华大学免疫学家Stanley Perlman说，它是如何到达那里的？是一个细胞一个细胞地移动，还是以某种方式被冲下？目前还不清楚。

德国慕尼黑的传染病医师Clemens-Martin Wendtner说，可能是免疫系统出了问题，让病毒潜入进肺部。大多数感染者会产生中和抗体，这些中和抗体是免疫系统定制的，可与病毒结合并阻止其进入细胞。但有些人似乎无法做到。这可能就是为什么有些人在出现轻度症状一周后就康复了，而另一些人则因迟发性肺部疾病而受到打击。但是这种病毒也可以绕过喉部细胞直接进入肺部。

Wendtner说，患者可能会患上肺炎，但不会出现轻微的症状，如咳嗽或低烧。有这两个感染特点意味着新冠病毒可以将普通感冒冠状病毒的传播能力与MERS和SARS的致死率混合在一起。这是一种不幸而危险的冠状病毒的毒株组合。

考虑到它的近亲SARS缺乏这种能力，新冠病毒在上呼吸道感染并活跃繁殖的能力令人吃惊。

上个月，Wendtner公布了他的团队从9名新冠肺炎患者的喉咙中培养出病毒的实验结果。结果显示，病毒正在那里积极地繁殖和传染。这就解释了近亲之间的一个重要区别。即使在症状开始前，新冠病毒就能将病毒颗粒从喉咙中释放到唾液中，然后很容易地在人与人之间传播。SARS在这方面的效果要差得多，只有当症状全面爆发时才会过去，这使它更容易控制。

这些差异导致人们对新冠病毒的杀伤力产生了一些困惑。一些专家和媒体报道称，这种病毒的致死率低于SARS，因为它杀死了约1%的感染者，而SARS的致死率大约是新冠病毒的10倍。但是Perlman说，这种看法是错误的。新冠病毒更容易感染人类，但许多感染不会发展到肺部。一旦病毒进入肺部，可能同样致命。

当病毒进入肺部时，它的作用在某些方面与呼吸道病毒的作用相似，尽管仍有许多未知之处。就像SARS和流感一样，它会感染和破坏肺泡，肺泡是肺部的小囊，负责将氧气输送到血液中。当分隔这些囊和血管的细胞屏障被破坏时，来自血管的液体泄漏进来，阻止氧气进入血液。其他细胞，包括白细胞，会进一步堵塞气道。强大的免疫反应将清除所有的这些，但免疫系统的过度反应可以使组织损伤更严重。

Xiao说，如果炎症和组织损伤太严重，肺部就无法恢复，病人就会死亡或留下疤痕。从病理学的角度来看，我们看不到太多的独特性。

与SARS、MERS和动物冠状病毒一样，对肺部的损害并不仅限于此。新冠病毒感染可引发一种过度的免疫反应，称为细胞因子风暴，可以导致多器官衰竭和死亡。这种病毒还会感染肠道、心脏、血液、精子(像MERS一样)、眼睛，可能还会感染大脑。

中国广州医科大学广州呼吸健康研究院在抗击SARS和新冠肺炎方面广受赞扬。该院副研究员关伟杰说，在新冠肺炎患者身上观察到的肾脏、肝脏和脾脏损伤表明，病毒可以在血液中传播，感染各种器官或组织。这种病毒可能会在血液供应到达的任何地方感染器官或组织。

Wendtner说，虽然病毒的遗传物质在这些不同的组织中都出现了，但目前还不清楚这些损害是由病毒造成的，还是由细胞因子风暴造成的。他说：“我们医院正在进行尸检。更多的数据很快就会出来。”

无论是感染咽喉还是肺部，新冠病毒都会利用其S蛋白破坏宿主细胞的保护膜。首先，该蛋白的受体结合域与一种名为ACE2的受体结合，后者位于宿主细胞的表面。ACE2在全身各器官的动脉和静脉内膜上都有表达，但在肺泡和小肠内膜上的表达尤为密集。

图片来源：Nature

虽然确切的机制仍然未知，但已有证据表明，病毒附着自身后，宿主细胞会在其一个专门的“切割位点”剪断S蛋白，暴露出融合肽，这是帮助撬开宿主细胞膜的氨基酸链，使病毒膜与之融合。一旦入侵者的遗传物质进入细胞，病毒就会控制宿主的分子机制来产生新的病毒颗粒。然后，这些后代离开细胞去感染其他人。

裂解位点
新冠病毒可以强行进入细胞。SARS和它都能与ACE2结合，但是新冠病毒的受体结合域是一个特别紧密的结合。它与ACE2结合的可能性是SARS的10到20倍。Wendtner说，新冠病毒在感染上呼吸道方面表现得非常好，甚至可能存在第二种受体，病毒可以利用这种受体发动攻击。

更令人不安的是，新冠病毒似乎利用宿主体内的furin酶来切割病毒的S蛋白。研究人员说，这令人担忧，因为furin在呼吸道中含量丰富，且遍布全身。它被其他可怕的病毒用来进入细胞，包括艾滋病毒、流感、登革热和埃博拉病毒。相比之下，SARS使用的裂解分子则不那么常见，也没有那么有效。

科学家认为，furin的参与可以解释为什么新冠病毒在细胞间、人与人之间，甚至动物与人之间的跳跃上如此出色。美国杜兰大学的病毒学家Robert Garry估计，新冠病毒侵入肺部的几率是SARS的100到1000倍。他说：“当我看到新冠病毒有那个裂解位点时，我那天晚上都没睡好。”

神秘的是，这个特殊裂解位点的遗传指令来自哪里。尽管这种病毒可能是通过重组获得的，但在任何种类的其他冠状病毒中都没有发现这种特殊的结构。确定病毒的来源可能是这个谜题中的最后一块，它将决定哪种动物是让病毒传播到人类的垫脚石。

“结束游戏”
一些研究人员希望，随着时间的推移，新冠病毒会通过一系列的突变而减弱，这些突变使病毒适应人类的生存。按照这个逻辑，它将变得不那么致命，有更多的机会传播。但是研究人员还没有发现这种减弱的迹象，可能是因为病毒有效的基因修复机制。研究冠状病毒的广州中山大学医学院院长郭德银说：“新冠病毒的基因组非常稳定，我没有看到任何由病毒突变引起的致病性变化。”

Rambaut也怀疑，随着时间的推移，病毒会变得更温和，从而使宿主免受感染。他说：“事实并非如此，只要它能成功地感染新细胞，繁殖并传播给新细胞，它是否会伤害宿主并不重要。”

但也有人认为有可能出现好的结果。世界卫生组织SARS研究和流行病学部门负责人Klaus Stohr说，它可能会给人们提供至少部分保护的抗体。免疫系统不会是完美的，再次被感染的人仍然会出现轻微的症状，就像他们现在在普通感冒中所表现出来的那样，而且也会出现罕见的严重疾病的例子。但是这种病毒的校对机制意味着它不会很快变异，而且被感染的人将保持强有力的保护。

Stohr说：“到目前为止，最有可能的情况是，病毒将在相对较短的时间内继续传播并感染世界大多数人口，这可能意味着一两年时间。之后，病毒将继续在人群中传播，可能会永远地传播下去。就像那四种比较温和的人类冠状病毒一样，新冠病毒会持续传播，并主要引起轻微的上呼吸道感染。”

他补充说：“出于这个原因，疫苗就没有必要了。”

之前的一些研究也支持这一观点。有研究显示，当人们接种普通感冒的冠状病毒229E时，其抗体水平在两周后达到峰值，在一年后才略有上升。这并没有阻止一年后的感染，但随后的感染几乎没有症状，病毒脱落的时间也更短。

OC43冠状病毒为这次大流行的走向提供了一个模型。这种病毒也使人类患上普通感冒，但比利时鲁汶大学的基因研究表明，OC43在过去可能是一个杀手。这项研究表明，1890年左右，OC43从牛身上溢出到人类身上，而牛是被老鼠感染的。科学家们认为OC43是1889-1990年世界范围内导致超过100万人死亡的大流行的罪魁祸首，而那场大流行以前被归咎于流感。今天，OC43继续广泛传播，可能是因为已经形成了群体免疫。

但即使这一过程降低了OC43的致命性，目前也还不清楚新冠病毒是否会发生类似的情况。在猴子身上的一项研究表明，它们保留了对新冠病毒的抗体，但研究人员只报告了感染后的第一个28天，所以还不清楚免疫能维持多长时间。抗SARS的抗体浓度在2-3年期间也显著下降。这些降低的水平是否足以预防感染或降低严重程度还没有测试。猫、牛、狗和鸡似乎对有时会感染它们的致命冠状病毒没有免疫力，这使兽医多年来一直在争抢疫苗。

尽管人们对新冠病毒是否有免疫力存在种种疑问，但一些国家仍在提倡给康复者发放“免疫护照”的想法，让他们在不担心被感染或感染他人的情况下冒险外出。

许多科学家对较温和的冠状病毒是否曾像新冠病毒一样具有杀伤力持保留意见。Perlman说，人们喜欢认为“其他的冠状病毒很可怕，后来变得温和了”。这只是一种乐观的思考方式，但我们现在还没有证据。

参考文献：

Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemichttps://www.nature.com/articles/d41586-020-01315-7