作者：李玲 张真路
单位：武汉亚洲心脏病医院检验医学中心
新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染所致的急性呼吸道传染病。临床以发热、干咳、乏力为主要表现，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、多器官衰竭，甚至死亡。目前越来越多的证据显示，COVID-19感染除了导致典型的呼吸系统症状外，还会累及心血管系统，尤其是造成心肌损伤。在最早报道的41例新型冠状病毒感染者的临床病例中，有5名患者的超敏肌钙蛋白（hs-cTnI）显著升高，临床诊断为病毒相关性心肌损伤，后续的多项研究也都证实心肌损伤标志物的升高广泛存在于COVID-19感染者中,且和患者的预后息息相关。具有心血管基础性疾病，如高血压和糖尿病患者更易罹患COVID-19，且预后更不佳。推测这些心血管基础疾病使得COVID-19患病的阈值降低。重要的是，这些存在基础疾病的危重患者进ICU及死亡机率更高。
为什么会如此？因为心血管系统在维持人体正常生理机制方面起到至关重要的作用，而SARS-CoV-2从多个方面对心血管系统进行攻击影响。
美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福心血管研究所Masataka Nishiga等教授 2020年7月发表在Nat Rev Cardiol上的关于《新冠肺炎和心血管疾病：从基础机制到临床视角》的综述，从基本机制到临床角度总结了目前对COVID-19的了解，重点介绍了新冠肺炎与心血管系统之间的相互作用影响，下面针对该综述中心血管系统与新冠肺炎部分，与大家分享学习。
一
临床变化多样的心血管疾病表现
虽然新冠肺炎的主要临床表现是病毒性肺炎引起的呼吸困难，但也会引发多种心血管疾病，如心肌损伤、心律失常、急性冠脉综合征和血栓。部分没有典型发热或咳嗽症状的患者以心脏症状作为新冠肺炎病的首要临床表现。COVID-19病程中的心肌损伤与高死亡率独立相关。此外，针对儿童，COVID-19可能引发川崎病样综合征。
二
关于心肌损伤与心肌炎
在中国早期病例中发现有7-20%的新冠肺炎患者出现急性心肌损伤，表现为心脏生物标志物水平升高或心电图异常。心肌损伤的存在与预后息息相关。在武汉41例新冠肺炎患者的初始报告中，5例患者出现心肌损伤，高敏肌钙蛋白I水平升高(＞28 pg/ml)，这5例患者中有4例入住重症监护室。在一项由191名新冠肺炎患者组成的多中心队列研究中，33名患者(17%)患有急性心脏损伤，其中32人死亡。在随后对416名新冠肺炎住院患者的研究中，82名患者(20%)有心脏损伤的证据，这些患者有创机械通气需求增加5倍和死亡率增加11倍。值得注意的是，心脏损伤是院内死亡的独立危险因素。另一项研究也证实这一发现，心肌肌钙蛋白T水平升高患者的死亡率为37.5%，存在基础心血管疾病加上心肌肌钙蛋白T水平升高的患者中，死亡率增加几乎两倍(69.4%)。此外，随后的一项研究表明，心肌损伤标志物可预测严重新冠肺炎患者的住院死亡率风险。用于预测住院死亡率的初始心肌肌钙蛋白I水平的ROC曲线下面积高达0.92。心肌损伤的其他危险因素包括高龄、伴随疾病和高水平的CRP。
在新冠肺炎病程中心肌肌钙蛋白水平升高的患者是否存在典型的心肌炎临床特征尚不清楚，因为大多数早期研究不包括超声或MRI的结果。在一项涉及112名新冠肺炎病患者的队列研究中，14名心肌损伤患者的高敏肌钙蛋白I(>0.12ng/ml) 水平升高，加上超声心动图和/或心电图异常，但没有心肌炎的典型体征，如节段性室壁运动异常或左心室射血分数降低(LVEF)，这表明心肌损伤继发于全身病变，而非病毒直接攻击心脏的结果。而同时一些病例报告描述了新冠肺炎患者存在心肌炎的典型症状。一名53岁女性心肌损伤患者，心脏生物标记物水平升高和心电图弥漫性ST段抬高证明了这一点，MRI成像显示除了严重的左室功能障碍(LVEF = 35%)外，还出现了弥漫性双心室运动功能减退，尤其是心尖部。MRI数据还显示明显的双心室间质水肿、弥漫性心肌钆延迟增强和心包积液，这些特征与急性心肌炎一致。此外，一名37岁有胸痛和ST段抬高的男性患者，超声心动图显示心脏增大(舒张末期左室内径= 58毫米)和左心室功能障碍(LVEF = 27%)。该患者被诊断为新冠肺炎诱发的暴发性心肌炎，并接受了甲基强的松龙治疗。心脏大小和功能在1周后恢复正常(舒张末期左室内径= 42毫米，LVEF = 66%)。
新冠肺炎心肌损伤或心肌炎的组织学证据也很有限。对一名死于心脏骤停的新冠肺炎和急性呼吸窘迫综合征患者的尸检没有显示心肌结构受累的证据，表明新冠肺炎没有直接损害心脏。相比之下，另一份病例报告描述了一名患有轻度心肌炎症状且冠状病毒颗粒定位于心肌细胞外，通过心内膜心肌活检发现SARS-CoV-2可能直接感染心肌。尸检报告也揭示了新冠肺炎患者心脏中存在轻度炎症和病毒RNA。然而，这些患者是否患有心肌炎，或者这些发现是否是全身炎症的结果仍然不清楚。
我们对SARS的病理生理学基础的理解可能有助于确定SARS- CoV -2是否可以直接感染心脏细胞，考虑到SARS- CoV和SARS-CoV-2具有相同的进入宿主细胞的机制，而且心脏表达高水平ACE2。在一份描述了10名加拿大SARS患者尸检样本的报告中，在35%的心脏样本中检测到了SARS- CoV的病毒RNA，但感染的细胞类型未知。巨噬细胞浸润显著增加，并有心肌损伤的迹象，表明SARS- CoV可直接感染心脏。
综上所述，这些发现表明心肌损伤不仅是新冠肺炎的常见表现，也是预后不良的危险因素。目前，我们不了解新冠肺炎相关心肌损伤的潜在机制。然而，根据现有的临床证据，心肌损伤似乎主要归因于晚期全身炎症反应所致。SARS-CoV-2也可能直接感染心肌，导致一小部分新冠肺炎病患者出现病毒性心肌炎。
三
关于急性冠状动脉综合征
像其他传染病一样，包括SARS和流感，新冠肺炎可以引发急性冠状动脉综合征。来自中国的早期病例中，有部分新冠肺炎患者在入院时出现胸痛，但没有描述胸痛的特征。在纽约的一组病例中，涉及18名新冠肺炎患者发生ST段抬高，这表明有急性心肌梗死的发生，其中6名心肌梗死患者有5名需要行经皮冠状动脉介入治疗。意大利28名新冠肺炎伴ST段抬高型心肌梗死患者病例冠状动脉造影显示，17名需要血管重建。值得注意的是，这28例冠状动脉造影未得到COVID-19阳性检测结果的患者中，24例患者的首发临床表现是ST段抬高型心肌梗死。这些说明，即使没有实质性的全身炎症，新冠肺炎也可能导致急性冠脉综合征。然而，新冠肺炎患者的急性冠状动脉综合征具体发病率仍然未知。考虑到新冠肺炎疫情期间许多城市医疗保健设施不堪重负，早期研究可能低估了新冠肺炎患者中急性心肌梗死的病例数。新冠肺炎诱发急性冠脉综合征的机制可能包括斑块破裂、冠状动脉痉挛或由全身炎症或细胞因子风暴引起的微血栓形成。例如，活化的巨噬细胞分泌胶原酶降解胶原蛋白，胶原蛋白是动脉粥样硬化斑块纤维帽的主要成分，可导致斑块破裂。活化的巨噬细胞也能分泌组织因子，这是一种强有力的促凝血剂，当斑块破裂时会引发血栓形成。由SARS-CoV-2感染引起的直接内皮或血管损伤也可能增加血栓形成和急性冠状动脉综合征的风险。
尽管新冠肺炎有诱发急性冠状动脉综合征的可能性，但在新冠肺炎疫情期间，意大利、西班牙和美国报告的急性冠状动脉综合征病例数实际上显著低于新冠肺炎疫情之前，据报告，急性冠状动脉综合征住院治疗减少了42-48%，PCI介入治疗ST段抬高型心肌梗死减少了38-40%。相比之下，在意大利新冠肺炎疫情期间，院外心脏骤停的发病率增加，这与新冠肺炎的累积发病率密切相关。这一观察结果与ESC在一项涉及广泛的全球调查中报告的发现一致，即在新冠肺炎疫情高峰期间，寻求紧急医院护理的心肌梗死患者人数下降了＞50%。
四
关于心力衰竭
在武汉一项涉及799名患者的早期研究中，心力衰竭是新冠肺炎最常见的并发症之一，所有患者中的发病率占24%，死亡患者中占49%。有49%的患者(其中85%的死亡患者)NT-proBNP水平升高。同样，在另一项对武汉191名患者的研究中发现，心力衰竭在所有患者中占23%，在死亡患者中占52%。
新冠肺炎急性或失代偿性心力衰竭的病因尚未明确。考虑到新冠肺炎病患者可能年龄较大，并有冠状动脉疾病、高血压和糖尿病等既往基础疾病，心力衰竭可能是这些既往疾病恶化的结果。特别是老年患者，由于心脏舒张功能降低的，在新冠肺炎期间可能会出现EFpHF，这可能是由于高热、心动过速、水化作用过度和肾功能受损所致。在射血分数保留心力衰竭患者中，心脏MRI可能有助于检测新冠肺炎诱发的变化。新冠肺炎引发的急性心肌损伤和急性冠状动脉综合征也可加重原有的心脏病或引起收缩功能障碍。在新冠肺炎病的晚期阶段，免疫系统对感染的反应可能触发应激性心肌病或细胞因子相关的心肌功能障碍的发生，如脓毒症相关的心脏功能障碍。
由于COVID-19主要引起呼吸症状和双侧、外周和下肺分布的病毒性肺炎，这些患者会出现肺水肿，通常伴有ARDS，故引起的呼吸困难被认为是非心源性的。然而，考虑到大约25%的新冠肺炎住院患者发展为心力衰竭，应考虑心力衰竭对肺充血的潜在影响。需要增加呼吸衰竭相关血液动力学数据来验证这一影响。
五
关于心律不齐和心脏骤停
心律失常和心脏骤停是新冠肺炎的常见表现。据报道，在非发烧或咳嗽的患者中，心悸是新冠肺炎病的主要症状。在武汉的138名新冠肺炎患者队列中研究中发现17%的患者(44%的重症监护室患者)报告有心律失常，但没有记录心律失常的具体类型。在武汉进行的另一项涉及187名新冠肺炎住院患者研究发现，与肌钙蛋白T水平正常的患者相比，肌钙蛋白T水平升高患者更易发生恶性心律失常，如室性心动过速和心室颤动(12% VS 5%)。在新冠肺炎病患者中也有院内和院外心脏骤停案例报道。然而，新冠肺炎对心律失常的确切作用仍不确定，因为心律失常(如房性和室性心动过速和心房颤动)可由心肌损伤或其他全身性原因(如发热、败血症、缺氧和电解质异常)引发。此外，晚期新冠肺炎病患者经常接受抗病毒药物和抗生素治疗，已知这些药物和抗生素会在一些患者中诱发心律失常。
六
关于凝血异常和血栓形成
新冠肺炎与凝血异常有关，可导致血栓事件。新冠肺炎病患者通常有高水平的D-dimer，血小板计数轻度减少，凝血酶原时间轻度延长。在一项对来自中国的1099名新冠肺炎患者的早期研究中发现，有46%的患者(60%的重症患者)观察到D-dimer升高(>0.5mg/l) 。同样，另一项对新冠肺炎患者的研究显示42%的患者(81%的死亡患者)D-dimer>1mg/l，如果在入院时检测到D-dimer的升高，死亡风险将增加18倍。相比之下，血小板计数和凝血酶原时间的变化不大。在41例新冠肺炎病患者中，仅有5%的患者血小板计数低(<100×109 /L)并且凝血酶原时间轻微延长，甚至在入住重症监护室的患者中也是如此(11.1 s VS 12.2 s秒)。此外，这些患者的纤维蛋白原和Ⅷ因子水平升高，表明处于高凝状态。这些现象表明，有相当大比例的新冠肺炎患者存在凝血异常，尽管不符合国际血栓和止血学会制定的DIC诊断标准，但由于凝血异常仍可能引发多种心血管病变的发生。
新冠肺炎病患者血栓事件增加表明机体处于高凝状态。静脉血栓栓塞，包括深静脉血栓形成和肺栓塞，是新冠肺炎病危重患者的常见并发症。尸检发现，在新冠肺炎死亡的12名患者中，有7名患者存在深静脉血栓，但在死亡前没有怀疑静脉血栓栓塞，而在12名患者中有4名患者发现肺栓塞。动脉血栓事件也有报道。来自纽约的一个病例系列描述了5名年龄≤50岁的患者，他们因缺血性卒中在同一家医院就诊，且均检测出SARS-CoV-2感染阳性。在意大利的一系列病例研究中发现，20名新冠肺炎患者(90%为男性，平均年龄75±9岁)也报告了急性肢端缺血。所有20例患者均在急性肢端缺血前诊断为COVID -19。
新冠肺炎引起的凝血异常，特别是高凝状态的潜在机制尚不清楚。一种假设是，由SARS-CoV-2病毒引起的严重炎症反应和内皮损伤结合潜在的基础疾病可能使患者处于高凝状态。值得注意的是，给予这些患者的某些抗病毒药物和一些研究性治疗方法可能通过与抗血小板药物和抗凝剂的药物相互作用而促进血栓形成或出血事件的发生。
纽约州的一项回顾性研究表明，系统性抗凝治疗与新冠肺炎住院患者生存期延长相关。在2773名患者中，786名(28%)接受了系统性抗凝治疗。接受抗凝治疗患者的中位生存期比未接受抗凝治疗的患者长(21天VS 14天)，尽管两组患者的总死亡率相似(22.5% VS 22.8%)。在需要机械通气的患者中，中位生存时间和死亡率的差异更为显著(21天VS 9天，29.1% VS 62.7%)。中国的另一项回顾性研究也显示，预防性使用肝素治疗的新冠肺炎相关凝血病患者死亡率降低。重要的是，这些回顾性研究的发现受限于潜在的选择偏差、混杂因素的存在和抗凝治疗的指征模糊。此外，预防这些患者血栓栓塞事件的最佳抗凝药尚不明确(例如，低分子量肝素、普通肝素、直接口服抗凝剂或其他)。需要前瞻性随机试验来验证抗凝治疗对新冠肺炎患者的保护作用。
七
关于川崎氏病
儿童通常认为比成人更不容易受到新冠肺炎病的影响，大多数患有新冠肺炎病的儿童没有症状或只有轻微症状。然而，据报道，新冠肺炎病在一小部分儿科患者中引起严重的炎症症状。来自英国的病例报告，系列列举了一个史无前例的由8名儿童(4-14岁)组成的患病群体，他们表现出具有川崎病特征的过度炎症反应综合征，其中5名儿童的SARS-CoV-2检测呈阳性，或者其家庭成员可能接触过SARS-CoV-2。临床表现包括发热、各种皮疹、结膜炎、周围水肿、四肢疼痛和严重的胃肠道症状。超声心动图的一个常见发现是回声明亮的冠状血管，一名患者发展为巨大的冠状动脉瘤。此外，意大利贝加莫的研究人员发现，在大流行高峰期，儿童川崎病样疾病的发病率增加了30倍。这些儿科患者年龄较大，心脏受累率高于疫情大流行前诊断为川崎病的患者。综上所述，这些早期临床发现提示了一种由儿童SARS-CoV-2感染引起的新现象，这种现象可导致具有与川崎病相似特征的过度炎症反应综合征，包括冠状动脉异常。
八
关于免疫缺陷患者
一般来说，免疫力低下的患者罹患传染病的风险更高。新冠肺炎对免疫功能低下，如癌症患者或接受器官移植的患者心血管系统的影响在很大程度上是未知的。由于免疫抑制状态和基础心血管疾病，心脏移植受者患新冠肺炎病的风险可能更高。据报道，两名中国的心脏移植受者感染SARS-CoV-2，但两人都已完全康复。这两位病人的临床表现与非免疫抑制病人没有区别。2020年3月21日至2020年4月22日期间，在美国密歇根州医院心脏移植者患新冠肺炎的回顾性病例系列中，确定了13名患者，全部为非裔美国男性。六名患者需要进入重症监护室，两名患者在住院期间死亡。值得注意的是，这些患者的临床表现和疾病严重程度的实验室指标与普通人群没有区别，尽管使用免疫抑制剂来保护同种异体移植物的功能。然而，另一个涉及新冠肺炎的28例心脏移植受者的病例系列报告显示，这些患者的死亡率和严重并发症的发生率高于普通人群。共有22名患者住院，其中7名患者需要机械通气帮助，7名患者死亡(病死率25%)。此外，17名患者中有13名出现心肌损伤，其证据是肌钙蛋白T水平升高(>0.022ng/ml)。
这些发现表明心脏移植的接受者有来自新冠肺炎的严重并发症的高风险。器官移植受者是否更容易受到新冠肺炎病的影响，以及免疫抑制治疗是否对疾病进展有害(或保护)作用，需要在大规模研究中进行评估。关于心脏移植的另一个关注点是针对供体的新冠肺炎筛查。考虑到感染SARS-CoV-2的个体可能无症状，在大流行期间有必要对供体组织进行常规筛查。移植前还需要对受体进行筛查，以避免开始免疫抑制后亚临床感染的恶化。
与心血管疾病患者一样，癌症患者被认为比普通人群更容易出现严重的新冠肺炎症状。这种不良结局的高风险可能归因于化疗导致的免疫抑制、心血管危险因素(如高血压和糖尿病)的存在、癌症治疗的心脏毒性和/或新冠肺炎导致的心血管损害，以及基础条件受损。因此，在大流行期间向这些患者提供护理的一个主要考虑是平衡SARS-CoV-2感染的风险和提供及时癌症治疗的需要。临床医生需要确定癌症和心血管并发患者的最佳治疗时机，特别是如果他们感染或接触SARS-CoV-2。癌症治疗前常规新冠肺炎筛查可能是必要的，以避免亚临床感染的恶化。
综上所述，SARS-CoV-2可通过多种途径影响心血管系统，同时用于治疗新冠肺炎的一些药物也有潜在的心脏毒副作用，临床医生在治疗新冠肺炎患者时需要意识到这一点。许多生物标志物的检测，如肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP、D-Dimer、炎性标志物等，对新冠肺炎引起的心血管疾病相关机制的研究、诊断与治疗、预后判断都十分重要。检验专业应该积极主动配合临床，多开展有临床价值标志物以满足临床不同需要。
参考文献 Nishiga M, Wang DW, Han Y, Lewis DB, Wu JC. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives. Nat Rev Cardiol. 2020 Sep;17(9):543-558. doi: 10.1038/s41569-020-0413-9. Epub 2020 Jul 20. PMID: 32690910; PMCID: PMC7370876.
注：本文来源于《临床实验室》杂志2021年第1期“心血管疾病”专题
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发表于 2021-1-25 22:12:38
