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什么是心肌纤维化
心肌钙化，又称为心肌纤维化，是由中～重度的冠状动脉粥样硬化性狭窄引起心肌纤维持续性和（或）反复加重的心肌缺血缺氧所产生的结果，导致逐渐发展为心力衰竭的IHD，即慢性缺血性心脏病。 传统的医学认为人的心肌钙化或者心肌纤维化后，心肌细胞不能再生。
心肌纤维化的药物治疗
心肌纤维化（MF）是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与心律失常、心功能障碍甚至心脏猝死密切相关。
心肌纤维化（MF）是指单位质量心肌组织中的胶原含量-胶原浓度增加，在形态上主要表现为间质中胶原的异常堆积，生化上则为胶原浓度的显著增高。
它常伴随风湿性心脏病、高血压、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌结构紊乱、组织异质性增高，是发生心律失常的结构基础，也是猝死和慢性心功能不全的潜在危险因素。心肌纤维化（MF）是一个复杂的病理过程，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌纤维化的形成机制有所不同。近年来人们在心肌纤维化的药物治疗上进行了很多研究，取得了一系列成果。
01 血管紧张素转化酶抑制 大量研究显示神经、激素系统长期过度激活是心肌纤维化（MF）进行性发展的重要原因，调整交感神经系统和RAAS是治疗心肌纤维化（MF）的关键环节之一。ACEI是目前治疗心肌纤维化（MF）的药物中研究最多、结果也较为肯定的一类药物。动物实验及体外培养的心脏成纤维细胞（CFs）研究表明，经ACEI治疗或处理后能减少胶原合成、预防和逆转心肌纤维化（MF）。
临床应用ACEI治疗的高血压病患者中血清I型前胶原羧基端肽和Ⅲ型前胶原氨基端肽浓度在治疗后恢复正常水平。近年来，通过对RAAS和内皮细胞及其衍生因子的研究，对ACEI的作用机制有了更深入的了解。ACEI抑制循环中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成而发挥其抗心肌纤维化（MF）作用的观点已比较肯定，但亦有其它因素参与。包括：抑制缓激肽的降解，使其浓度增高，进而激活一氧化氮、前列腺素I系统；抑制Ang的降解等。在自发性高血压大鼠模型中，ACEI可逆转心肌纤维化（MF）及改善左室舒张期功能。Gross等的研究表明ACEI在治疗糖尿病大鼠心肌纤维化（MF）时效果明显优于内皮素A受体阻滞剂。ACEI培哚普利（perindopril）能减少转化生长因子（TGF）-β1和纤溶酶原激活物抑制剂，从而减轻大鼠心肌纤维化（MF）。
02
脯氢酰羟化酶抑制剂 胶原中特有的羟脯氨酸和羟赖氨酸，是前α-肽链中脯氨酸和赖氨酸残基在内质网中脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶作用下羟化而成，因此脯氨酰羟化酶是胶原合成关键酶，抑制其活性可调节胶原合成。心梗后48h大鼠接受脯氨酰4-羟化酶抑制剂（P4HI）治疗，4周时治疗组（即P4HI组）左室功能显著优于对照组，左室非梗死区Ⅰ、Ⅲ型胶原含量远低于对照组，而在梗死区P4HI组的羟脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％。脯氨酰羟化酶抑制剂可减少心梗后胶原沉积，预防心梗后心肌纤维化，但有待于临床试验进一步研究。
03 心肌纤维化联合用药方案 多项研究表明，联合使用不同类型的抗心肌纤维化（MF）药物，其疗效要优于单用一种药物。Khan等发现在心力衰竭的标准治疗手段上加用醛固酮受体拮抗剂后，致死率和致残率都明显下降。大鼠心肌梗死后联用依普利酮和ARB坎地沙坦的疗效也明显优于单一疗法，这表现在I、Ⅲ型胶原蛋白和心房利钠肽、脑钠素的表达下调，而且左室功能明显改善。ACEI恩纳普利和坎地沙坦联用于狗的心衰模型中，也能取得比单一治疗更好的疗效，Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、左室僵硬系数、胶原容积分数明显低于对照组。维生素E与ARB氯沙坦联用后，能有效地降低AngⅡ刺激培养的CFs增殖，而且金属蛋白酶活性也被阻断。Yoshida等发现ARB和内皮素A型受体拮抗剂联用治疗心肌纤维化（MF）的效果也较好。
04 心肌纤维化的问题与展望 心肌纤维化近年来日益受到国内外心血管专家的重视，但有关其临床和实验的研究却很少报道。目前现代医学对其确切的发病机制尚未完全阐明。虽然目前ACEI类药物已广泛用于临床，但其它的药物目前尚无明显的证据显示可以改善心肌纤维化。曲尼斯特（tranilast）是邻氨基苯甲酸的衍生物，是H1组织胺拮抗剂。近年来发现它还具有抗纤维化、刺激毛发生长和抑制胶原合成的作用，而且已用于瘢痕的治疗中。Martin等也证实曲尼斯特通过下调TGF-β1而改善糖尿病大鼠心肌纤维化（MF）的病变程度。该药物能否改善心肌纤维化还有待进一步证实。有不少研究阐述钙离子拮抗剂能改善心肌纤维化，但目前尚缺少临床方面的研究，因此尚须进一步研究。总而言之，对于心肌纤维化的药物治疗的研究还有很多未知的领域等待我们去探索。
晚期心脏病患者很多会发生心肌纤维化。一旦发生纤维化，则整个病程不可逆，如果在纤维化发生的早期进行干预，患者的预后和生活质量将得到较大的改善。
心肌纤维化指标有：总I型胶原氨基端延长肽、III型前胶原氨基端肽、β-胶原特殊序列。
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发表于 2021-3-27 23:21:54
