近期中国国家药品监督管理局（NMPA）发布了最新的《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号），并自2021年6月1日起施行。其中，法规第五十三条规定：对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定。条例中的自行研制指的就是LDTs（Laboratory Developed Tests）。
本人长期在美国医学院附属医院的临床实验室工作，主要负责肿瘤分子诊断方面LTDs的研发。根据我在美国多年的工作经验，我将对LDTs在美国临床实验室的现状与监管做一个简要介绍。
LDTs的定义和意义 LDTs( Laboratory Developed Tests)一般是指临床实验室自主研发的，并且只能在本实验室开展使用的临床检测试剂和方法。LDTs不需要通过FDA的认证，所以不能作为商业化产品出售。另外有一种类型的LDTs是指临床实验室对FDA已经认证的试剂或检测方法在具体使用中有所改动。
LDTs对临床实验室的发展有非常重要意义。某些临床急需的检测，比如突发性的传染性疾病在市场上往往还没有经过FDA认证的商品化的试剂和方法，因此一些医学中心临床实验室可以根据实际需要，自主改进或研发这些检测试剂和方法来应对突发状况。比如在2016 年ZIKA 病毒爆发期间，有些孕妇担心从病毒流行地旅游回来会感染上ZIKA病毒，影响胎儿的发育，当时美国还没有经过FDA认证的ZIKA 病毒检测，一些医学中心自主研发的LDT ZIKA核酸检测，及时解决了她们急切担忧的问题。在我熟悉的肿瘤分子诊断领域，随着医学知识的积累和科学研究上的突破，LDTs在肿瘤临床诊断方法的创新方面发挥着越来越重要的作用。比如研究发现BRCA 基因的突变增加乳腺癌和卵巢的几率，针对BRCA 基因突变的LDT检测就能确诊患者是否有这种潜在风险。
LDTs在美国临床实验室的发展现状
从临床实验室出现，LDTs这种实验室自主研发的检测就开始得到应用。过去，这些检测被称为“自制检测” "home-brew tests"或“内部检测测” "in-house tests."。这些检测往往是应用于低风险的疾病诊断，具备低容量、简单和特征良好的性质。近些年，许多高风险，复杂的检测也发展为LDTs，比如针对肿瘤病人的各种 NGS Panels。目前，美国各地遍布上千家临床实验室每天提供种类繁多的LDTs检测，为了保证这些LDTs检测的可靠性，确保医生和病人收到正确的检测结果，美国早在1976年就通过相关法案明确临床实验室的管理和运作，在1988年又通过了一个修正法案。
美国目前对LDTs的监管措施
目前，美国对LDTs的监管是采用政府机构和专业学会协同管理模式。传统的政府机构是CMS，最重要的专业学会是CAP。
1．政府机构: 美国医疗保险和医疗补助服务中心 (Centers for Medicare and Medicaid Services),简称为CMS CMS 是美国是美国卫生和公众服务部（Department of Health and Human Services, HHS）的一个下属机构，负责管理美国的主要医疗保健项目。在1988年，美国国会通过了临床实验室改进修正法案(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA), 这个CLIA88法案应该是指导美国临床实验室最重要的法案。这个法案明确规定CMS对LDT的监管权力。根据CLIA法案，CMS对临床实验室从事LDTs的实验室人员、质量控制和能力验证方面有严格的标准和约束。此外，CLIA认证的实验室必须严格记录LDTs的分析有效性，并向检查员提供这些信息。许多进行LDTs的临床实验室也受到政府机构和专业协会的监督。例如，纽约州要求临床实验室在实施LDTs之前提供检测分析和临床有效性文件。 2，专业学会：美国病理学家学会(College of American Pathologist)，简称为CAP。 CAP成立于1947年，是由具有专业资质的临床检验学家和病理学家组成的专业学会，根据1988年的临床实验室改进修正案（CLIA）, 该组织被授予了对临床实验室进行认证 (accreditation)的资格。CAP认证涉及生化，免疫，肿瘤，遗传，病源微生物，产前诊断等等，几乎涵盖了医学实验室所有不同的诊断领域。随着时间的推移，CAP认证在国际上得到广泛推广，在行业内被公认为“金标准”，CAP认证的临床实验室逐步遍布世界各地，中国也有通过CAP认证的临床实验室。通过 CAP 认证的临床实验室标志着其实验室检测水平已达到世界顶尖水准，并获得国际同行和相关机构的认可。CAP逐渐成为世界公认的医学检验实验室的权威认证机构。
CAP对临床实验室LDTs进行监管有三种方式：CAP Checklist, proficiency testing, CAP Inspection
2.1: CAP Checklist
CAP发布了包含与实验室测试性能相关要求的检查表（Checklist）。通用检查表（Laboratory General Checklist）包含一组核心要求，适用于进行实验室测试和程序的所有领域。专业特定检查表中根据不同专业特点列出相关的要求，例如针对分子诊断的（Molecular Pathology Checklist），其中有对分子诊断更具体的要求。在某些情况下，专业特定的要求要优先于通用要求。
2.2: Proficiency Testing( PT)
CAP通过其实验室质量解决方案计划为临床实验室提供能力验证(proficiency testing)。CAP实验室用来帮助测试和确保准确性的能力验证的早期版本称为调查(surveys)；PT是指由实验室对未知样品进行的测试。大多数PT样品被定期送到参与的实验室（通常每年三次）。试验后，实验室向CAP报告其检测结果。CAP对其的检测结果进行分级评分，并将其分数发送给回实验室。CAP 还和CMS 分享参与实验室的检测结果，通过其检测结果定期监控参与实验室的表现。
2.3: CAP Inspection
CAP Inspection是美国病理学家学会认证机构对临床实验室进行正式检查的术语，CAP检查一般为期两年一次。在CAP检查期间，对实验室运行和管理的各个方面进行评估，包括程序手册、记录的完整性、质量控制的类型和方法以及表明实验室符合高质量标准的各种因素。CAP Inspection都会受到临床实验室的高度重视，因为CAP 检查的结果对临床实验室的影响巨大。CAP inspection 查出来的问题，小问题需要实验室提交相应的解决方案，大问题有可能责令实验室关门整顿，问题涉及到的责任人还可能会被解雇。
FDA对美国LDTs的历史延革 根据传统，美国食品和药物管理局（FDA）一直没有对LDT进行监管。FDA曾声称根据1976年《医疗器械修正法案》授权其将对LDTs作为医疗器械进行监管，但FDA一直使用其“执法自由裁量权”(enforcement discretion)，并没有监管LDTs。但是自20世纪90年代以来，FDA和利益相关者就LDTs的适当监管水平进行了持续不断的讨论。根据FDA的说法，近些年来LDTs的数量和复杂性急剧增加，LDT检测结果的错误和对检测结果的错误解读都将导致错误的临床决策，给病人带来巨大的风险，因此需要引起相关机构的重视。
2010年，FDA表示，所有LDT都应接受机构监督。2014年，FDA发布了指导草案（Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests），对医疗器械制造商等许多实验室进行监管。该草案的出台立即遭到来自相关学术团体和专业人员、生物科技公司、甚至美国国会等多方反对意见。在各方面的压力下，2016年11月，FDA宣布，将推迟有关指南的工作，并与国会和利益相关者合作寻求解决方案。
2020年，众议员Larry Bucshon (R-IN) and Diana DeGette (D-C0)以及参议员Richard Burr (R-NC) and Michael Bennett (D-CO), 提出了VALID法案(the Verifying Accurate Leading-edge IVCT Development (VALID) Act)，该法案将赋予FDA对LDT的更大权限。但是随后，参议员Rand Paul（R-KY）提出了新的VITAL法案(the Verified Innovative Testing in American Laboratories (VITAL) Act)，该法案将支持现有的CLIA法规,通过CMS对LDT进行监管的机制，并且把FDA 排除在外。2020年9月，美国卫生和公众服务部宣布，FDA未来的LDT政策建议需要经过正式的规则制定过程。就目前情况来看，FDA对LDT的监管还无定论。
LDTs的未来发展和展望 LDTs是临床实验室的重要组成部分，对临床医学发挥着重要作用，对LDTs的监管是一个复杂的过程。过度的监管必然会阻碍临床诊断技术的创新和发展，过于宽松的监管又会造成检测结果不可靠，导致医疗资源的浪费，延误病人的病情，所以，适度、合情的监管非常必要。LDTs在美国有比较长的发展历史，监管体系相对比较健全。中国的LDTs发展时间较短，如何借鉴美国的先进经验，避免其短处，是摆在中国监管者面前的新课题。 ------------------------------------------------------------------------------
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发表于 2021-4-12 22:06:12
