FoxO1蛋白失控是导致糖尿病和脂肪肝的原因

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日本神户大学研究生院医学研究科糖尿病与内分泌内科学专业的小川涉教授、先进代谢疾病治疗开发学专业的细冈哲也特命副教授等人组成的研究团队，全球首次明确了与糖尿病和重症型脂肪肝——非酒精性脂肪肝的病因有关的路径。

此次研究发现，胰岛素受脂肪细胞影响而难以正常工作时，会通过FoxO1蛋白的作用，影响全身的器官，并引起糖尿病和非酒精性脂肪肝。如果能开发出作用于这一路径的药物，就有望治疗糖尿病和非酒精性脂肪肝。

【研究内容】
胰岛素是调节代谢的重要激素，如果胰岛素不能正常工作，就有可能引发多种疾病。蛋白质PDK1起着传递胰岛素的作用，研究团队培育了仅从脂肪细胞中消除PDK1的小鼠，结果发现，不仅是脂肪细胞，该小鼠全身的胰岛素都难以再发挥作用，并会引起糖尿病和非酒精性脂肪肝。

此前就已知道，胰岛素是通过PDK1的功能抑制FoxO1蛋白发挥作用的。因此，研究团队培育了从脂肪细胞中同时消除PDK1和FoxO1的小鼠，发现该小鼠既没有罹患糖尿病，也没有罹患非酒精性脂肪肝。这表明，正常情况下胰岛素通过PDK1的功能来抑制FoxO1，但胰岛素在脂肪细胞中难以发挥作用时，FoxO1会失控（过度激活），导致胰岛素在全身都失效，最终引发糖尿病和非酒精性脂肪肝（图1）。

图1：FoxO1失控，引起糖尿病和非酒精性脂肪肝

关于脂肪细胞的FoxO1失控是通过什么机制引起其他器官发生异常的问题，研究团队调查发现，FoxO1会增加名为5脂氧合酶的蛋白质（图2）。这是一种会产生引起炎症的物质白三烯B4的蛋白质。研究发现，仅从脂肪细胞中消除PDK1的小鼠，如果抑制其体内的白三烯B4的功能，可以改善糖尿病。这表明，FoxO1失控引起的异常至少有一部分是由白三烯B4的功能引起的。另外，研究团队还发现，这种FoxO1失控（过度被激活）和5脂氧合酶增加的现象在食用高脂肪饲料变得肥胖的小鼠的脂肪组织中也会出现。


研究团队通过此次的研究发现，胰岛素在脂肪细胞中失效时，会导致FoxO1失控，从而引起糖尿病和非酒精性脂肪肝，而且其机制与白三烯B4这种会引发炎症的物质有关。脂肪细胞的功能受损会引发非酒精性脂肪肝自不必说，胰岛素能调节炎症物质白三烯B4的产生也是此前从未有过的新发现。

图2：FoxO1会增加5脂氧合酶

论文信息
论文题目：The PDK1-FoxO1 signaling in adipocytes controls systemic insulin sensitivity through the 5-lipoxygenase- leukotriene B4 axis
期刊：《Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA》