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2018年（含）以来，包括红杉、斯道资本、北极光创投、弘晖、幂方、松禾、辰德、本草等在内的TOP VC先后涌入流式赛道纷纷布局，国产流式领域的厂家如雨后春笋般涌现。根据不完全统计，2018年（含）至今，国内流式细胞赛道上超十家企业先后共获得超20笔融资，超50家机构纷纷进场布局。新冠疫情爆发的2020年，无疑加速了流式领域的发展，在流式细胞仪成为二级医院标配的大背景下，对于企业厂商而言，如何把握时下机会结合资本快速拓展业务，成为一个关键要点；对于资本而言，如何重新认识流式领域，把握项目价值，机会与挑战并存。
基于此，本文从以下方面探讨流式赛道的商业价值：
01 开篇：从Luminex说起 02 破局：流式细胞仪之速 03 密码：流式抗体与原料之核 04 寡头：国产流式的机会与挑战
2021年4月，意大利诊断集团DiaSorin SpA公告作价18亿美元收购总部位于美国的Luminex公司，以期加强DiaSorin的分子诊断技术。这笔重磅交易迅速引来中国诊断产业和投资圈的广泛关注。
作为流式荧光的“鼻祖”企业，Luminex登记注册于1995年，总部在得克萨斯州奥斯丁，1998年开始运营，2000年登陆纳斯达克，主营业务是基于编码微球的流式检测技术商业许可。公司具有两大核心技术，即xMAP® 和xTAG® 液相悬浮芯片技术，旗下明星产品“Luminex® 200™ 多功能流式点阵仪”、“MAGPIX® 液态悬浮芯片检测仪”以及“FLEXMAP 3D® 液相悬浮芯片系统”均基于xMAP®的技术原理。作为新一代的多重检测技术平台，xMAP® 和xTAG® 技术具有检测速度快、结果准确性高、操作方便、功能强大等诸多优点，在微生物病原体鉴定、分型以及耐药检测、临床诊断、健康体检、生物制药、生物医学研究等领域都有着广泛应用，代表着生命科学基础研究和医学诊断技术的发展方向。
作为液相芯片的王者，Luminex公司在25年的发展历程中，是典型的集内生增长与外延扩张为一体发展的企业。比如，2006年，Luminex公司收购加拿大分子诊断公司Tm Bioscience Corporation，获得其FDA许可的呼吸道传染病多联检试剂盒，开始进入终端市场。2016年，Luminex公司通过收购Nanosphere公司及其Verigene平台，借此在分子微生物学市场布局。2018年，Luminex公司收购Millipore Sigma旗下基于成像流式技术的Amnis®系列和基于微毛细管流式技术的Guava®系列流式细胞仪，扩大公司基于流式技术的检测平台。
流式荧光检测技术的核心为液相芯片技术或微球体悬浮芯片，其关键原料是荧光编码微球，该技术应用于免疫指标检测突破了化学发光技术只能进行单指标检测的瓶颈，具有高通量、高灵敏度、多联检等特点，同时也可用于核酸检测。1999年，第1代基于xMAP(flexiblemulti analyte profiling，xMAP)技术的Luminex 100液相芯片检测系统诞生，可检测100种生物分子；2005年，公司升级推出Luminex 200液相芯片检测系统；2007年，公司推出了新一代液相芯片检测平台Flexmap 3D，更大地提高了检测效率，可以同时对1个样本中的500种不同目的分子进行检测，并且可以一次检测384个不同样本；2010年下半年，公司还推出磁珠专用的多重检测系统—Magpix荧光生物反应检测系统。此后，Luminex公司于2015年、2017年和2019年分别推出“ARIES®全自动核酸检测系统”、VERIGENE®全自动多病原芯片检测系统、VERIGENE® II 全自动多病原芯片检测系统，借此不断完善产品线持续满足市场需求。
在国内市场，最早将流式荧光技术引入中国并成功开发检测试剂盒的是透景生命，依托Luminex技术平台，透景生命于2017年登陆创业板上市，主要开发液相芯片相关肿瘤标记物试剂。
只是，经过近25年的发展历程，截止2021年4月被最终作价18亿美元收购时，Luminex仪器在全球范围内装机量超16,000台，公司试剂收入仅2.12亿美元，仪器收入7,000万美元，商业许可收入4,887万美元，毛利率59%，净利润4%。对比之下，流式领域的巨头，如BD、贝克曼和安捷伦，无论从装机容量还是临床应用市场的销售数据，都遥遥领先于Luminex公司。背后的原因，值得探讨，仅就Luminex技术的多重检测优势而言，BD的CBA法也可以实现；此外，对比Luminex技术下的“封闭”系统而言，BD、贝克曼、BioLegend、索尼等均为开放系统，正是因为开放性，流式细胞阵营才能做出几十倍于Luminex公司的市场规模；如果考虑临床成本诉求，Luminex技术尚不占优势，这或许也是Luminex公司早年应用了xTAG® 技术自行开发了很多临床检测试剂盒，比如呼吸道病毒检测试剂盒 (RVP) 和囊性纤维化 (Cystic Fibrosis) 检测试剂盒，并获得美国食药监局FDA的批准文号后，无法推动临床应用的主要原因之一。
流式荧光技术的未来发展如何，对于当下国内液相芯片技术的诸多厂商（唯公、指真、芯凯瑞等）和背后的资本方而言，值得思考。
实际上，在过去的半个世纪里，流式细胞术一直由多色流式主导，并已经从最初的单色检测快速发展到18色，最新的极限检测数据是由BD公司的Symphony仪器提供的29色检测（OMIP-63）。对于传统流式来说，由于荧光补偿溢漏问题，一般单根激光器能配备的检测通道在5-7个之间，基本不会超过8个。这形成了如今流式技术的最大制约，即颜色数量提升的难以为继。随着免疫学和诊断医学领域的研究深入，如今的流式实验仍然聚焦于获得更多颜色的同时检测，已经向30色乃至40色以上的多色方案发起了检测需求。但，基于二向镜和滤光片原理的传统流式已很难继续向前突破，加之传统流式复杂繁琐的补偿溢漏问题，在超多色方案实验中更加凸显，已经显露出疲于应付的状态。
基于此，光谱流式 (Spectral flow cytometry)和质谱流式 (Mass cytometry)两类高维数据分析技术应运而生，可以为研究者提供多达40色以上的单细胞超高参数分析能力，配合概率先验性算法或无监督类的解析算法对高维数据进行降维分析，因此从根本上避免了荧光光谱重叠的补偿问题。
其中，光谱流式以SONY为代表。SONY于2019年发布的全光谱流式技术集大成的重磅产品ID7000，配备了7激光184荧光检测通道，以高精度的光栅衍射元件实现荧光信号的全光谱线性色散，使用高灵敏度高稳定性的32-ch PMT检测阵列收集360-920nm波长范围内的全部荧光信号，实现了远超当今市场所有主流流式仪器的超高参数荧光检测性能。光谱流式仪的发展，从根本上解决了诸多传统流式束手无策的痛点与难点：超多色panel检测、光谱数据存储与重复调用、光谱解析无需再做补偿、复杂组织样本的自发荧光鉴定扣除，以及可无限拓展的未来新型染料检测能力。
质谱流式2011年由美国DVSSciences公司推出，主要生产CyTOF2仪器（结合质谱和流式细胞术的新型高通量细胞分析方法）和MaxPar试剂。2014年，DVSSciences被美国上市公司Fluidigm以约2.075亿美元收购，次年Fluidigm推出CyTOF Helios的质谱细胞分析仪（质谱线性信号少交叉干扰、多色实现更简单、多达50多色应用），135通道，采样速度500ep。
当光谱流式和质谱流式在快速前行时，国产流式细胞仪厂商也在同样“仰望星空”，纷纷积极布局探索，主攻流式荧光的代表企业包括唯公科技、指真生物、芯凯瑞等，主攻光谱流式的厦泰生物，还有主攻质谱流式的宸安生物，这些代表企业集中诞生于2016-2017年前后。成立至今，这些企业几乎按照每年融一轮的节奏快速进阶，比如，2016年成立的宸安生物至今已完成了5轮融资。
只是，“仰望星空”的同时，不可否认的事实是，国产流式细胞仪与国际细胞仪的巨大差距，根据产业前辈的观点，这种差距不低于十年（不考虑厦泰生物的特殊性）。相对于国外流式细胞仪半个世纪的商业化历程，国产流式细胞仪发展不过短暂的十年。国内最早生产流式细胞仪的制造商苏州赛景，成立于2011年，在研制出XTG-1600流式细胞仪后，公司于2014年被Beckman Coulter收购，随后向全球推出CytoFlex，首次将顶尖光电技术带入流式细胞仪领域，引领新一代流式细胞仪的发展。2018年，Agilent以2.5亿美元的现金收购国产流式细胞仪制造商艾森生物(ACEA)。在此背景下，国产流式细胞仪厂商也就剩下成都博奥、常州必达科、苏州中生等厂商以及“仰望星空”的后来者。
目前，国内流式细胞仪厂商还集中在中低端进展，而“仰望星空”的后来者在资本的大力支持下，是否会能快速填补国内仪器厂商的空白，流式细胞仪的破局除了开发仪器本身技术沉淀的难题，还有流式抗体与原料之核。
不同于免疫分析仪器的封闭式系统，流式细胞仪和其他分子诊断系统开放性比较高，即绝大部分仪器和试剂不需要配套使用，一台仪器可以使用不同厂家的试剂。
流式的上游主要是抗体原料、荧光试剂、微球和芯片等，中游除了仪器设备还有检测试剂供应商。上游供应商技术壁垒较高，核心关键点在于单克隆细胞株的筛选、鉴定、纯化以及生产工艺的把控，这部分核心原料被BD、贝克曼等国际巨头牢牢掌握在手，国内具备自主上游供应能力的厂商相当之少，主要有旷博生物、四正柏等。时至今日，尽管细胞株可以交易，但代价高昂，而且需要成规模引进，此外，产生的抗体需要经过进一步纯化，并与荧光素标记，考虑流式越来越往多色方向发展，荧光素的开发也是一个方向，国内具备荧光素开发能力的厂商更少。此外，流式细胞术中常被用到的CD（也被称为分化群、分化簇）分子（基因和抗原）需要经过国际白细胞抗原分化工作组（HLDAworkshops）认定。综上，本土企业在研发技术和产品生产方面与海外企业不可同日而语。
2017年前，国内流式的发展受制于多方掣肘。流式试剂虽然多达数千个抗体或产品，种类纷繁众多，但多数以三类进行注册管理，例如淋巴细胞亚群检测试剂、白血病免疫分型试剂等。考虑三类体外诊断试剂产品研发周期一般需要2-5年，研发成功后一般还需要约2年的申报时间才能获得国家药监部门颁发的产品注册证书，且还需要经过长时间的临床应用方能获得终端医院的信任。此外，当时的流式细胞仪普遍昂贵、操作困难、试剂品种少（产品众多但有证试剂少），涉及到流式操作的检验科室，几乎无法从流式细胞仪和相关检测上获得经济效益，故而当时国内流式行业在临床的推广使用上陷入了泥沼，发展步履蹒跚。2017年12月，国家药监局发布《关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告（2017年第226号）》（以下简称《226通告》），迅速为流式试剂供应商迎来先机。在《226通告》中，药监局将一大批临床及科研常用试剂进行下放，例如将CD3、CD4、CD8等常用白细胞分化抗原类产品直接从三类注册下放为一类备案管理。
降类意味着拿证容易，国内部分流式抗体经销商借此机会，通过进口分装细胞因子CBA试剂盒完成国内一类备案报证，并得以迅速发展，比如瑞斯凯尔、赛基等。最终，国内检测试剂供应商大幅增长，至今不限于透景生命、旷博生物、瑞斯凯尔、四正柏、益善生物及协和洛克、迈克生物、赛基生物等。只是，从销售体量来看，国内流式市场目前依然被国外巨头垄断。
事实上，无论是像唯公、指真、赛雷纳等厂商从仪器端切入，最后通过+“试剂”（封闭或开放）进入市场，还是像旷博生物、四正柏、瑞斯凯尔、赛基等这样的少数企业从试剂端切入市场，两者切入点不同，但是“殊途同归”，都将在同一市场争抢存量与增量份额。最后，考核流式厂商的核心竞争力不仅是仪器和试剂的配套能力，还有市场运营能力。只是，或者是因为抗体原料比仪器更难做，我们看到更多的厂商从仪器切入，资本似乎也更青睐仪器厂商，对于原本就稀缺的试剂厂商而言，更显的难能可贵。
实际上，对于国产流式厂商而言，未来要想进入到临床应用端，除了比产品性能参数，价格必然也是重要的一环。只有能做原料了，成本才会降下来，流式技术才会推广，掌握原料意味着价格迅速下跌。然而，根据产业经验，从细胞株开发，抗体鉴定，标记，质控以及全链条成本控制，没有十年以上磨练，是不可能成功的。显然，这是一个更加漫长的路程。
政策刺激着行业的快速发展，流式赛道的迅猛增长再次吸引了资本的关注，考虑2020年COVID-19的大流行进一步加速推动提升了临床检验市场对核酸检测和细胞因子检测重要性的认知，流式再次迎来高速发展，资本的进一步流入为流式行业注入了发展力量。
2021年5月19日，国家药监局组织起草了《体外诊断模式分类规则（征求意见稿）》（以下简称《规则》），这是自2017年以来，国家药监局首次计划对体外诊断试剂产品属性及类别进行调整，其中更是对于流式细胞术配套试剂的分类规则做出了新的规定。《规则》明确说明：第一类产品是指具有较低的个人风险，没有公共健康风险，不能为完成临床诊断提供完整信息，实行常规管理可以保证其安全、有效的体外诊断试剂。而在具体临床应用过程中，除个别流式抗体并不涉及诊断领域外，许多临床流式试剂都与临床诊断或治疗息息相关。例如HLA-B27检测对于强直性脊柱炎的诊断或已成为金标准；CD4+T淋巴细胞数量可作为艾滋病患者免疫抑制剂停药的标准。
此外，对比《226通告》和《规则》增加的有关流式细胞仪配套试剂的分类的特别说明：具有明确诊断价值的流式细胞仪用抗体试剂、免疫组化用抗体试剂和原位杂交用探针试剂，流式细胞仪用淋巴细胞亚群分析试剂盒，参照其临床预期用途，根据本文件第六条规定分别按照第二类或第三类产品管理。显然，是否具有临床诊断价值是流式抗体试剂分类的重要标准。
与此同时，根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》及《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)》显示，在重型、危重型患者的炎症因子升高应进行细胞因子检测以及外周血淋巴细胞计数检测，新出台的《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》更是把细胞因子谱检测作为鉴别脓毒症患者免疫功能状态的必查指标，直接影响后续药物的使用。白细胞分化抗原中的CD64抗体，是近年来新出现的流式检测项目，是高敏感、高特异的诊断感染性疾病的早期标志物，并可监测抗菌药物疗效和术后是否并发感染，有良好的临床应用前景。
在此背景下，越来越多的流式检测指标在临床诊断和治疗中发挥着举足轻重的作用，诸如此类项目是否应该继续按照《226通告》中所规定一直按一类办法进行备案管理，值得思考。毫无疑问，《规则》的出台，意味着流式试剂市场从野蛮生长时代正式进入到可管可控、追求质量的新阶段，同时也对流式厂商提出了新的要求。考虑继《226通告》后的《规则》，无论从企业的商业逻辑还是资本的投资逻辑，背后都值得深思。
新冠疫情无疑推动了流式行业的进一步发展。根据民间测算，2020年国产流式市场规模在40亿元左右，其中科研和临床应用分别6:4。目前，流式临床应用中淋巴细胞亚群检测占约70%，细胞因子检测占约20%。国产流式市场的竞争格局中，临床应用市场约90%被国际巨头垄断。毫无疑问，国产流式无论在存量“国产替代”逻辑还是增量市场端，都有着无限的机会，但流式临床应用端的“爆点”市场到底有多大，未来还有多远，更令资本期待。
2020年11月，常州必达科公告收购新三板企业旷博生物（835093），背后的逻辑除了“仪器+试剂”的业务协同，更重要的是常州必达科身后持股占比26.76%的AUT_XXV HK Holdings Limited，正是高瓴资本。此外，AUT_XXV HK Holdings Limited旗下全资控股的公司瓴健医疗科技（苏州）有限公司成立于2021年2月，注册资本3亿元，被高瓴作为3个产业项目之一于今年4月签约落地苏州。瓴健医疗科技（苏州）有限公司的定位，正是整合流式细胞平台上游核心原料、流式细胞仪、配套诊断试剂完整产业链条，未来将打造三大业务板块，包括具有自主知识产权的杂交瘤、抗体原料研发生产部，流式设备研发生产部和临床试剂研发生产部。
资本巨头披靡之下，国产流式赛道的厂商们在“仰望星空”的同时还得继续脚踏实地地快速前行。 ------------------------------------------------------------------------------
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发表于 2021-6-30 23:02:37
