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在过去的几十年里，白细胞介素6（IL-6）因其在人体内的多效性，引起了免疫学家和分子病理学家的关注。IL-6主要作用是参与免疫调节、造血和炎症过程。IL-6的过表达或调控可扰乱人体多器官系统的正常功能，如图1所示。
图1 人白细胞介素6 (IL-6)的多效性
注释：黑色表示正常生理功能，红色表示功能受损。CRF促肾上腺皮质激素释放因子，TNF肿瘤坏死因子，LPL脂蛋白脂肪酶，GCC糖皮质激素，ACTH促肾上腺皮质激素。
IL-6的分子与表达
IL-6属于糖蛋白家族，由于细胞特异性翻译后的修饰不同，分子量大小从26到30 kDa不等。人IL-6中有212个氨基酸，与小鼠/大鼠中产生的对应氨基酸有65%的结构同源性。
IL-6具有一个含有四个α螺旋的三级结构，一个末端为-COOH的螺旋结构参与受体结合。当受到特定的诱导物刺激时，IL-6由多种细胞分泌，如角质形成细胞、内皮细胞、神经细胞、淋巴细胞和骨细胞；不过，组成性表达会触发肿瘤的形成。
IL-6通过与IL-6受体(IL-6R)结合来建立细胞通信。IL-6R是一个完整的膜蛋白，拥有一个90个氨基酸的保守区域，属于免疫球蛋白表基因家族。IL-6R结构包含两个抗平行纤维连接蛋白III型结构域，每个结构域包含7个β折叠，在两个结构域之间，有一个倾斜，IL-6结合并启动细胞反应级联。一旦IL-6进入IL-6R的结合袋，另一个130kda的蛋白，称为gp130，作为信号转换器，促进形成高亲和力的细胞外受体结合位点。IL-6与血清可溶性IL-6R的相互作用也受到血清可溶性gp-130的促进，gp-130在血清中也产生负反馈。
在组织/细胞受伤、慢性感染、烧伤或内部损伤后，IL-6通过神经内分泌系统释放的一组激素引起免疫反应。神经细胞中IL-6的分泌是由IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)启动的。在这里，它作为一种自分泌生长因子，并与IL-1协同诱导激素的释放，包括促肾上腺皮质激素(ACTH)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)（图1）。神经内分泌途径是由CRF积极反馈的。如果感染，ACTH与IL-6协同作用于肾上腺，开始产生糖皮质激素(GCC)。因此，在IL-6和糖皮质激素的刺激下，肝细胞开始合成急性时相反应蛋白，包括C-反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A（SAA）、调理素及一些凝血和愈合因子。
疾病中IL-6的升高水平
1、在严重烧伤中，IL-6诱导的循环CRP水平升高，在脓毒症中，它增加到100,000 pg/mL (表1)。在脓毒症休克和类风湿关节炎中，IL-6激活的磷脂酶A2增强了炎症相关活性。
2、阿尔茨海默病(AD)中受损的神经元过度产生IL-6，与IL-1结合，激活α2巨球蛋白(α2- M)。α2-M抑制淀粉样前体的翻译后修饰，并触发老年斑中致病性β4淀粉样蛋白的沉积。β4淀粉样蛋白与AD相关的痴呆有关(图1，红色线途径)。表1显示AD患者IL-6异常高水平。
表1 不同病理状态下IL-6水平
3、在造血过程中，IL-6作为一种自分泌生长因子存在于脾脏和骨髓、巨核细胞、髓系细胞、浆细胞瘤和骨髓瘤细胞的多能干细胞上。其生长刺激活动的功能障碍导致骨髓中肿瘤细胞异常肿块的形成。IL-6致病性的促进免疫细胞中淋巴瘤异常生长和形成的诱导物有Epstein Barr转化B细胞、OKT3和OKT4单克隆抗体(在心脏移植患者中)、DNA和核小体，它们参与非霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)和系统性红斑狼疮。血浆细胞恶变患者血清中异常高水平的IL-6与晚期多发性骨髓瘤有关。上述疾病的预后值在5-11,020 pg/mL范围内。
4、由血管平滑肌细胞(VSMCs)产生的IL-6参与维持心脏收缩活动，它在血管平滑肌细胞中的过量产生导致一氧化氮通路的激活，从而延长血管舒张期。心脏组织供血不足会导致心肌梗死。心室平滑肌细胞中IL-6的结构性表达也可导致心脏黏液瘤。
5、在骨骼中，成骨细胞和破骨细胞在TNF、IL-1或甲状旁腺激素刺激下产生的IL-6作为促骨素细胞因子，调节骨代谢。老年女性雌激素水平下降，导致破骨细胞产生IL-6增加，从而加速骨吸收过程。IL-6可作为判断类风湿性关节炎患者骨质疏松严重程度的预后标志物。它还与C反应蛋白(CRP)的水平升高有关，CRP触发和辅助患者关节内炎症组织的形成。
6、文献报道IL-6是乙型肝炎病毒的一个促进因子，它促进了肝癌(HC)的进展。乙型肝炎病毒感染患者的IL-6水平可作为癌症易感性的预后工具。
7、肾脏中受损的系膜细胞也会过度产生IL-6，导致系膜增生性肾小球肾炎。
8、银屑病患者的角化过度是由IL-6促进的，它有助于炎症斑块/病变的形成。
9、TNF/IL-1的过量产生增加了脂肪组织中IL-6的分泌。在这里，它会抑制负责脂肪代谢的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性。恶病质患者血清IL-6水平可用于LPL活性的评估。
正常情况下，人体内IL-6水平< 7pg /mL。根据疾病类型和严重程度的不同，它在许多病理条件下会显著增加。例如，在慢性脓毒症时，它可超过5000 pg/mL，甚至高达100,000 pg/mL。上述IL-6的多功能作用表明其定量检测在评估不同病理条件的严重程度方面的重要性，其预后价值随疾病类型和严重程度的不同而不同。国赛生物单人份化学发光IL-6试剂，全血样本直接检测，为临床提供简便、准备的检测方案。
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发表于 2021-7-14 21:54:24
