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上篇主要介绍以下内容：
一，单分子免疫诊断的市场需求 1，单分子免疫检测的机遇与挑战 2，新型标志物开发 3，新标志物的推广瓶颈
二，细分市场特点 1，科研市场 2，工业级市场 3，临床市场
下篇聊聊以下部分：
三，产品布局
1，单分子免疫检测技术的核心优势 2，单分子免疫检测技术的产品布局
四，多中心检测服务的必要性 五，单分子免疫检测商业策略 六，资本情况 七，上游资源整合 八，渠道整合 九，人才
单分子免疫诊断的市场需求
01 单分子免疫检测的机遇与挑战
Digital PCR与Digital ELISA
笔者从2009年开始接触Digital PCR，折腾过流聚焦型液滴发生装置也折腾过液滴阵列；经历过道康宁749 Fluid因为批间差导致硅油液滴体系不稳定，被迫使用矿物油，再变成到全氟化油体系；做过λDNA模型，也做过稀有致病菌检测；算过泊松分布，也推导过更复杂的雷诺系数对液滴尺寸的影响。直到2010年末，Quanterix公司创始人David Walt将Digital PCR的原理沿用到免疫检测系统上，提出Digital ELISA概念并发表在Nature Biotech上。笔者有幸沿着Quanterix的技术路径，将Digital ELISA技术从SiMoA系统的微孔阵列转移到液滴中实现。
Digital PCR和Digital ELISA就像一对孪生兄弟，同样是数字化检测；同样因为超高检测灵敏度，被认为是下一代检测技术；同样因为复杂的技术路径在临床领域难以被大规模推广。不同的是，二者的处境是有明显区别。
对于Digital PCR而言，由于近几年荧光PCR技术的进一步提高，传统荧光PCR检测灵敏度水平已经可以做到100 Copy甚至10 Copy数量级，再加上LAMP、NASBA等超敏核酸分子检测方法学的推广，以及考虑到核酸提取和统计学上不可避免的随机偏差，Digital PCR在绝对意义的单分子水平的灵敏度优势似乎没那么香了。另一方面，对于稀有核酸的检测，特别是脓毒血症细分市场下的多重检测，测序又成为更稀有靶标、更高通量、更高重数的检测天花板。随着测序成本肉眼可见的快速下降，Digital PCR在稀有核酸方面的应用也将承受巨大压力。在前有围堵后有追兵的情况下，Digital PCR如何破局也一直是业内人备受争议的地方。
相较Digital PCR，以Digital ELISA为代表的单分子免疫检测技术的处境要更为宽松，而且目标也要更为明确。单分子免疫检测技术由于比化学发光技术灵敏度高1000倍，在超敏领域无任何替代技术。因此，单分子免疫检测技术的核心目标即为利用这1000倍灵敏度优势，开发化学发光技术不可能实现的新型生物标志物检测。
那么，对于单分子免疫检测技术，什么类型的新型生物标志物才是最合适的标志物？
神经科学——最正确的单分子免疫检测市场
市场体量。《世界阿尔兹海默症2018年报告》显示，全球目前至少有5000万痴呆患者，预计2050年这个数字将达到1.5亿；其中，有约60%-70%为阿尔兹海默症患者。截至2019年，中国阿尔兹海默症患病人数超过1000万，是全球阿尔兹海默症患者数量最多的国家。按照消费端统计，中国阿尔茨海默病诊断市场规模2020年达到217.5亿元，年复合增长率为3.3%。如阿尔茨海默病诊断若能够在较低的价格进行精确诊断预防，并与健康体检相结合，使得中老龄人群可以每年定期筛查，则中国AD诊断市场规模有望破千亿人民币。
痛点明确。目前阿尔茨海默病诊断金标准是神经影像学检测，特别是（FDG-，Aβ-，Tau-）PET-CT联用，精确提供脑皮质萎缩、淀粉样板块沉积信息。其次，脑脊液生物标志物检测也是阿尔茨海默病诊断的重要方法。脑脊液中Aβ40、Aβ42、T-Tau、P-Tau181、P-Tau217被认为可以直接反映脑组织的病理改变，对阿尔茨海默病的诊断有85-95%的敏感度和特异性。目前已有的诊断方法都有明显的局限性：PET-CT由于设备昂贵，诊断费用极高，难以大规模普及；脑脊液采样难度大，患者心理负担大，不适合用于大规模筛查。因此，相较于PET-CT和脑脊液检测，血液神经标志物检测被认为是打开阿尔茨海默病普筛的重要工具。然而要实现阿尔茨海默病血液标志物检测并不容易，这些生物标志物由脑脊液通过血脑屏障进入血液后，浓度显著降低，以至包括化学发光技术在内的传统免疫检测方法受限于灵敏度都难以有效定量检测。单分子免疫检测技术超高灵敏度将成为克服该壁垒的关键优势。
除了阿尔茨海默病外，神经领域最值得关注的生物标志物是NFL。与Quanterix早期宣传的NFL作为阿尔茨海默病特异性诊断标志物不同的是，NFL在神经领域更适合用于通用性筛查，笔者认为NFL可以成为神经领域的CRP，具有比阿尔茨海默病诊断更大的市场体量和潜力。根据已发表的论文和笔者公司累积的样本数据，绝大多数的神经损伤都会导致血液NFL浓度发生变化，上至阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中，下至外周神经损伤、糖尿病并发症。NFL理论上可以成为神内或神外入院必查的检测项目。
教育充分。神经领域的生物标志物目前以影像学和脑脊液检测为主，无论是学术层面还是临床层面，已经有充分的教育背景。然而这些生物标志物从脑脊液进入血液循环，经过血脑屏障的过滤，浓度下降1~2个数量级，超出了传统免疫方法学检测性能的极限，导致在单分子免疫检测技术普及之前，相关临床测试难以真正应用起来。单分子免疫诊断技术绝对的灵敏度优势彻底打破了这些生物标志物在临床应用的瓶颈，将有希望点燃整个神经科学诊断市场。值得一提的是，神经标志物在血液中的浓度变化趋势和脑脊液中的浓度变化趋势是否完全一致依然存在争议。这些标志物在血液检测中的应用依然需要大量临床样本验证和构建新的诊断模型。
时间正确。市场体量上看，全球老龄化日趋严重，神经生物标志物检测已经成为临床不可或缺的重要部分；关键事件节点上看，今年Aduhelm的获批引起了业内的狂欢。尽管Aduhelm疗效依然存在大量争议，但是官方意义上代表着对阿尔茨海默病治疗的重视和妥协，社会意义上也代表了对过去束手无策的阿尔茨海默病治疗的阶段性成效，商业层面象征着阿尔茨海默病从风险预测、到临床诊断、再到干预治疗终于形成了闭环。2021年正是进入神经科学生物标志物临床转化最有代表性的一年。
传染病——对标PCR的细分市场
市场体量。中国分子诊断市场主要划分为感染检测板块、肿瘤检测板块和生育健康和遗传病板块等，其中感染检测板块是最大的单一细分市场，包括血液传播疾病、人乳头瘤病毒感染疾病、呼吸系统感染疾病和性传播疾病等领域。感染检测板块从2015 年的20 亿人民币增长至2019 年的50 亿人民币，复合年增长率为25.2%。由于新冠疫情的暴发，2020 年，感染检测板块分子诊断市场规模达到189亿人民币，预计到2024 年，感染检测板块市场规模维持144 亿人民币。
市场痛点。目前，临床市场传染病检测应用领域，操作流程复杂、检测周期长的各种培养方法也被认为是传染病检测的经典方法。而荧光PCR方法学由于具有极高特异性和远超免疫方法学的检测灵敏度，被认为是大部分传染病检测的金标准。受限于检测灵敏度，传统免疫检测方法学仅能通过间接测量抗体实现部分传染病检测建议，无法通过抗原检测直接实现病原体的检测和诊断。单分子免疫诊断技术超高检测灵敏度可以实现呼吸道提取物或血液样本中稀有致病菌的直接检测，检测灵敏度甚至可以和荧光PCR直接对标。与PCR方法学相比，免疫方法学检测一方面可以显著降低检测时间（从2小时以上缩短到5分钟），也可以显著降低实验室环境要求和检测成本。以新冠抗原检测为例，笔者公司的单分子免疫诊断系统可以实现5分钟内对新冠抗原对标约Ct 36~37的PCR试剂盒检测灵敏度，将有机会应用于例如海关口岸、公共交通安检或发热急诊初筛等应用场景。
优势项目。目前梳理出的适合单分子免疫诊断技术开展的传染病项目包括以新冠为代表的上呼吸道传染病抗原检测（以呼吸道提取物为样本），内科相关传染病在血液样本中的病原体检测，以及血培类项目，通过检测灵敏度优势，显著缩短血培类项目的培养周期。
02 新型标志物开发
一个更高性能的生物标志物检测技术的革新，必然会促进一系列新型生物标志物的开发和临床转化。如同化学发光替代酶联免疫后，临床领域普及的生物标志物快速从十余种发展至一百多种。除了上述疾病检测领域，单分子免疫检测技术由于普及时间短，在科研、临床领域应用较少，要形成优势检测项目依然需要大量时间的积累。对于单分子免疫检测技术而言，可以应用于临床领域的新型生物标志物可以分为两个类别，一种是已知的但是传统免疫检测技术难以实现的标志物，例如血液中阿尔茨海默病生物标志物检测。这类生物标志物开发难度较低，但是机会较少，需要对现有临床市场进行有效梳理，寻找其中痛点。还有一种是针对特定疾病的某个未知的生物标志物。要找到这类生物标志物，需要对信号调控通路进行梳理和大量基础研究，早期通常需要结合组学分析进行初步筛选。这类生物标志物开发成本高，开发周期长，需要配合一些科研、临床单位进行大规模长期合作。
03 新标志物的推广瓶颈
除了高昂的开发成本外，与传统标志物相比，新型生物标志物存在的关键限制性因素在于未知的早期教育成本。临床诊断市场是一个相对保守的市场，在检测类产品性能足够用的前提下，并没有太高的积极性去尝试更新的技术或产品，尤其是这些变化将可能引入不可控的试错成本，甚至需要背负试错带来的一系列不良后果。因此，新型生物标志物早期教育时间周期长，教育成本高，需要从厂家到经销商再到终端，甚至有意识地培育可控的竞争对手共同完成市场教育。而早期背负市场教育的吃螃蟹的企业，也具有为后人做嫁衣的风险。因此，进行新型生物标志物推广，需要做好充足准备。需要至上而下的推科研，推临床，推共识，推指南，乃至推动整个经销渠道。要完成该任务，对企业和技术平台都有极高要求。
细分市场特点
科研市场
科研市场是单分子免疫检测技术最基础的市场，其核心价值在于学术壁垒和技术积累。科研市场，尤其是以临床为主导的科研市场，是单分子免疫诊断技术长期开发的方向。通过KOL的长期合作，联合开发新型生物标志物，形成学术领袖意见，逐步形成临床教育，进而转向临床应用。科研市场是一个需要足够耐心，不计成本投入的基础市场。
定制化需求。考虑到学术价值和研究目标，科研用户通常会追求较为极限的超高灵敏度检测性能。同时由于一些研究项目的特殊性，科研用户往往自己具备部分原材料开发的能力，他们通常会不满足于供应商提供的有限的试剂盒产品，具有较高的自主开发需求，倾向于根据自己的研究经验，开发新型生物标志物、开发检测方法，甚至检测试剂盒。因此，需要厂家提供开放或半开放试剂盒进行相关项目开发。科研市场客户的定制化需求也会导致科研销售模式不可复制的问题，往往需要专人专单，需要对项目有足够深入的理解。
决策周期长。科研市场由于特殊的经费管理机制，大型设备从预算申报到最终成单往往需要一年甚至更长的时间周期。因此，科研市场的销售通常需要提前一年完成销售漏斗的建立，并在周期内持续跟单。
持续性低。科研用户通常对试剂价格较为敏感，而且由于课题数量限制和需要的数据数量有限，通常难以形成大规模试剂消耗，与临床市场风格有显著差异。
开放合作的必要性。科研市场是形成学术领袖意见和新型生物标志物开发积累最重要的市场，需要企业抱有足够高的开放意识，这不仅限于产品层面，也包括运营和利益共享层面。联合开发永远是最高效也是成本最低的快速积累的模式。值得一提的是，科研市场不必拘泥于国内，海外科研市场空间广阔，依然值得各种形式的开放和探索。
工业级市场
试剂消耗量大。工业级客户以CRO公司和药厂为主，使用高端检测设备的目的是为了临床试验服务，在药品开发过程中，需要进行大量测试。因此某种程度上，工业级客户对高端检测设备的需求与临床客户类似，倾向于高通量、自动化、低成本的解决方案。
决策周期短。工业级客户需求明确，决策周期短，药厂终端对价格敏感度低，CRO公司对设备敏感度较低，对试剂成本敏感度高（设备决定了回本周期，试剂决定了长期毛利）。
使用习惯的延续性。工业级客户使用习惯的延续性体现在两个方面，一方面是不同阶段的临床试验倾向于使用相同的技术平台和产品进行生物标志物检测，确保数据的延续性和可靠性；另一方面，从大药厂孵化出的新项目，或新的创业团队，倾向于延续之前研发过程中熟悉的设备品牌型号，创造新的购买需求。
试剂覆盖面需求广。工业级客户，特别是以药厂为主的工业级客户，由于在不同临床试验阶段，需要考虑体外到动物再到人体的一系列试验以及对应生物标志物检测。在免疫层面，许多抗原在不同物种之间并不是高度保守的，所以需要针对不同物种的生物标志物进行独立开发。因此要开发工业级客户，需要尽早开拓包括人、鼠、兔、猴等一系列动物的标志物清单。对于平台公司而言，需要大量研发投入和较长的积累周期。
21 CFR Part 11。21 CFR Part 11是笔者公司在与工业级客户打交道时必须提及的话题。21 CFR Part 11：Electronic Records; Electronic Signature（电子记录与电子签名），其核心要素在于数据记录的合法合规性，以及受控和可溯源管理，通常涉及到：
（1）对电子记录进行安全的保存并能快速查找定位； （2）不依赖用户，由计算机产生的，带时间戳的审计跟踪记录； （3）通过限制性访问措施保证系统和数据的安全性，数据的完整性； （4）对封闭系统和开放系统适用的安全电子签名； （5）适用于开放系统的数字签名； （6）系统操作和维护文档的分发、获取和使用得到有效控制；
针对药厂开发的全自动设备，应符合21 CFR Part 11要求。
临床市场
追求性能平衡。临床市场是一个相对保守的市场，临床客户倾向于在灵敏度够用的前提下，追求稳定性、质量控制、操作友好等性能。因此，对于传统生物标志物，灵敏度的提升除了部分灵敏度需求较高的检测项目（例如cTnI和IL-6）在Cut-Off值附近可以显著降低CV%以外，并不能形成绝对竞争优势。 单分子免疫诊断技术撇开在新型超敏生物标志物开发方面的优势外，要进入传统免疫诊断市场，可以充分利用多个数量级灵敏度优势，转变为其他方向的差异化优势，包括检测速度、检测成本、以及精确度等。
渠道关系复杂。 受限于各省物价独立，经销渠道通常以省或城市为单位，以医院为中心，具有很强的地域性特征。IVD体系的销售渠道涉及到多方面利益，关系网络复杂。要实现快速扩张，必须做增量市场和增量产品。
持续性强。医院门诊量大，试剂消耗量大，设备迭代周期长，利益链稳定。根据疾病种类和检测项目使用情况，以单台设备为单位，可以很容易测算每台设备的年产出。单分子免疫诊断设备进行市场推广，进行新型生物标志物推广，装机量和市场占有率将会是最核心的考核指标。
作者：官志超（苏州宇测生物科技有限公司创始人） 致力于单分子免疫检测技术研究与产业化。 ------------------------------------------------------------------------------
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发表于 2021-8-14 22:25:35
