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作者：李建华 单位：天津医科大学肿瘤医院检验科
心脏标志物在经历了60余年的发展后，随着科学研究的深入和技术方法的进步，从最早的谷氨酸转移酶到现在的肌钙蛋白、N末端脑钠肽前体，已经形成了完整成熟的检测体系。 一、心脏标志物发展历史
1、Karmen等1954年首次报道用血清谷氨酸转移酶（GOT）诊断心肌梗死（MI）。 2、1955年，Karmen等又报道乳酸脱氢酶（LDH）用于诊断急性心肌梗死（AMI）。 3、1960年发现肌酸激酶（CK）诊断AMI的价值较大。 4、1965年，Duma RJ 和Seigel AL提出测定CK对诊断AMI有很高的敏感性和特异性。 5、1980年，WHO和世界心脏病命名委员会提出CK、GOT、LDH、CK-MB（肌酸激酶同工酶）为诊断AMI的指标，CK-MB被誉为诊断心肌损伤的“金标准”。 6、20世纪80年代开始用肌红蛋白（MYO）诊断心肌损伤。 7、1988年，Sudoh及其同事首次从猪脑中分离出一种多肽，命名为脑钠肽，后来发现人心肌组织是BNP的主要来源器官。1995年，Hunt在人类血浆中发现N-末端B型利钠肽原（NT-proBNP），广泛应用于心衰诊断。 8、1989年，德国Katus HA首次报道测定肌钙蛋白T（cTnT）诊断AMI并申请了专利。 9、1992年，美国Ladenson教授报道制备出抗cTnI单克隆抗体，选其中一对建立双夹心检测cTnI，诊断AMI具有极高的敏感性和特异性。 10、1972年，Gaffney首先提出D-二聚体可作为凝血性疾病“有用的工具”，1983年，Rylatt等首先报道了用单克隆抗体检测D-二聚体（乳胶凝集法）。 11、20世纪90年代，发现心脏脂肪酸结合蛋白（H-FABP）是心肌敏感的缺血损伤性标志物之一。 12、1989年，日本学者Shin-ichi Tominaga首次报道了ST2蛋白，2002年哈佛大学医学院Richard Lee团队阐述了ST2与心脏的关系，2005年ST2的特异性配体IL-33被发现。
二、心肌损伤标志物
1、 心肌肌钙蛋白（cTn）
肌钙蛋白(troponin，Tn)是横纹肌收缩的一种调节蛋白，是骨骼肌和心肌的结构蛋白，由TnI、TnT和TnC 3个亚基组成的复合体，TnI和TnT的心肌亚型(cTnI和cTnT)具有独特的抗原表位，心肌特异度较高。
当心肌缺血导致心肌损伤时，先是胞浆中游离的少量cTnI和cTnT迅速释放进入血液循环，外周血中浓度迅速升高，在发病后4 h内即可测得。随着心肌肌丝缓慢而持续的降解，cTnI和cTnT不断释放进入血液，cTnI升高持续时间为4~10 d，有很长的诊断窗口期。与其他标志物相比，cTnI有着更强的诊断敏感性和特异性，是心肌损伤的首选标志物。
鉴别诊断cTn测定值：高于参考范围上限第99百分位值[变异系数(CV)≤10％]时提示心肌损伤。
2、肌酸激酶同工酶(CK-MB)
CK-MB主要存在于心肌细胞的外浆层。当心肌受损后，CK-MB释放人血，4～6 h开始升高，24 h达高峰，持续2～3 d。当不能测定cTn时，可选择测量CK-MB(测定CK-MB质量浓度)。CK-MB的组织特异性低于cTn，因此在大多数情况下推荐连续两次测定CK-MB浓度，以提高诊断准确性。连续监测CK-MB， 其特征性的升高与下降对急性心肌梗死的诊断有特异性。
诊断临界值：CK-MB的诊断界值定义为性别特异参考人群的第99百分位数。
3、肌红蛋白（Myo）
Myo为一种能与氧结合的小分子细胞浆血红素蛋白，广泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌组织，是肌肉内转运和储存氧的蛋白质。心肌或横纹肌损伤时，Myo迅速从破损细胞释放到血液中，1~3 h血中浓度迅速上升，6～9 h达峰值，24~36 h恢复到正常水平。肌红蛋白在骨骼肌中的浓度较高，因此对判断心肌损伤的特异性差。但因其相对分子质量小，有早期释放及快速排泄的代谢特点，与cTn或CK-MB联合应用有助于AMI的早期排除诊断。
诊断临界值：健康人的血液中Myo很少，男性20～80ug/L，女性10~70ug/L。大于100ug/L即有诊断意义。
三、心脏功能标志物
N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）
NT-proBNP是BNP激素原（proBNP）分裂后产生的无活性N端片段，主要在心肌细胞受到容量负荷和压力负荷增高时由左心室分泌。在心室容量负荷和压力负荷增加时，心脏合成释放NT-proBNP增加，血浆浓度显著升高，可用于心力衰竭的诊断、危险分层、预后评估、辅助临床决策的判断。
诊断临界值：NT-proBNP<300>450pg/mL，50岁以上血浆浓度>900 pg/mL，75岁以上应大于1800 pg/mL，肾功能不全(肾小球滤过率<60>1200 pg/mL。
四、凝血生物标志物
D-二聚体(D-Dimer)
D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子Ⅷ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物。D-二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物，其生成和水平增高反映了血浆中凝血系统和纤溶系统的激活，临床上视D-二聚体为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。
D-二聚体检测的阴性结果可用于排除深静脉血栓(DVT)和肺栓塞（PE）诊断，以及急性主动脉夹层（AAD）的筛查和排除。
五、新一代心衰标志物：ST2
可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）
ST2（生长刺激表达基因2蛋白），是白细胞介素-1 受体家族成员，具有可溶性形式（sST2）和跨膜形式（ST2L），IL-33是sST2和ST2L的功能配体。当心肌细胞受到机械压力刺激时，ST2L和sST2均增高，IL-33与ST2L结合能抑制心肌细胞肥大和纤维化，从而保护心脏。但sST2则作为诱骗受体与ST2L竞争性结合IL-33，抑制了ST2L与IL-33的结合，进而阻止了IL-33对心脏的保护作用，促进了心肌重构和心室功能障碍。
sST2是心肌纤维化标志物，检测结果不受年龄、肾功能、性别、BMI等影响， 对心衰伴肾功能不全患者的诊断和预后评估优于利钠肽。sST2 可独立预测患者的死亡风险，且与NT-proBNP联合应用能够增强对死亡的预测能力。
单一检测阈值：35ng/mL。目前研究认为sST2 水平超过35ng/mL为心血管事件高发的界值。
【参考文献】 1. 谢丽艳；黎杰雄；周丽娟 联合检测心肌损伤标志物在急性冠脉综合征早期诊断的意义 临床医学工程 2018-3-15 2. 杨瑞波；信栓力 可溶性ST2急性心肌梗死中的研究进展 临床心血管病杂志 2018-3-02
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发表于 2021-10-4 23:13:03
