三分天下！IVD病理诊断产业链上、中、下游详细分析 ！

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01小人物，大作用

对医疗器械细分领域进行分析，是今年《新青年的医学联盟》公众微信号的方向之一。继体外诊断和医疗影像（《国产化背景下，罗雅西贝的突围之路》、《枝繁叶茂，GPS国产化之路》）之后，大剑哥把目光转到一个小众领域，病理诊断。

病理诊断是体外诊断的一个分支，主要用于病理科，产品主要包括：组织病理、细胞病理、免疫组化病理、分子病理。相比于体外诊断和医疗影像设备，病理诊断抗体研发门槛较低，各厂商所占市场份额更为分散。以全球视角来看，市场份额位居前三位的厂家：Ventana（中文译名：文塔纳）、Dako（中文译名：丹科）、Leica（中文译名：徕卡）。

                       

   
如果套用我们中国人熟悉的三国演义故事，那么Ventana就像是魏国，兵多将广，在中国的收入和市场份额最高。Dako像是蜀国，虽然目前兵微将寡，但Dako最早进入免疫组化和伴随诊断领域，从事病理诊断时间最久，正统性最强。Leica像是吴国，收入和市场份额排第二，善于跟代理商合作，在上海等少数市场做的风生水起，市场份额超过Ventana。
病理诊断的产品看着不起眼，但对于外科治疗和肿瘤治疗都有举足轻重的作用，颇有些小人物大作用的味道。现代医学时期，最早的病理医师出身于外科医生，他们在手术之余，对手术切除的病人组织标本进行处理，经过特殊的染色后观察，以便更好地研究肿瘤特性。随着生命科学的飞速发展，肿瘤治疗已迈入靶向治疗和免疫治疗新时代，病理诊断是肿瘤精准治疗的基础，与肿瘤患者的确诊、MOA机制、适应症、伴随诊断、靶向药物都有莫大的关系。所以我们看到，病理诊断这三位主角，虽然姿色平平，却个个嫁入豪门，携巨额彩礼来到中国。

02嫁入豪门，来到中国

病理诊断的魏蜀吴三强，虽然在国际上赫赫有名，但在中国的知名度不高。其中的主要原因在于，因为病理诊断的特殊性，三强很早就嫁入豪门，被生物医药巨头收购，在中国通常以母公司的名义开展各类活动。

Ventana是一家美国公司，成立于亚利桑那州，于2008年被罗氏诊断收购，随后发展成为罗氏诊断组织诊断部（Tissue Diagnostics），2009年Ventana携手罗氏正式进入中国市场，为中国市场带来了250多款高价值抗体，覆盖肺癌、乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等多个癌种。Ventana主要提供免疫组化病理抗体检测，最近几年，罗氏组织诊断在国内推出了DP200数字病理和Vantage精益工作流程，助力中国病理诊断的智能化。

Dako是一家癌症诊断公司，总部位于丹麦，于2012年被安捷伦科技收购，随后整合成为安捷伦科技诊断与基因组学事业部（以下简称DGG）。Dako主要提供免疫组化病理抗体检测，在抗体标准化领域已有 50 余年的深厚经验，作为业内领先的病理学解决方案供应商，推出了全面且优质的诊断抗体试剂、仪器、软件等，帮助研究实验室与临床机构做出准确的基于组织细胞学的癌症诊断，从而对癌症患者开展最有效的治疗。进入中国市场以后，Dako积极与中国各级学术组织合作，推动病理检测标准化的建设，共同努力提供中国病理诊断水平。

Leica Biosystems 也是一家癌症诊断公司，总部位于德国，于2005年被丹纳赫所收购，成为丹纳赫生命科学平台下的一员，保留Leica子品牌进行运营。与Ventana和Dako不同，Leica不仅提供免疫组化病理抗体检测，也能够提供切片机、包埋机等医疗设备。Leica Biosystems 能够提供最全面产品与服务组合，覆盖从活检到诊断的整个工作流程。在病理设备领域，随着国产替代的大幅崛起，很多优秀的国内病理设备凭借卓越的性价比与Leica设备分庭抗衡。

03病理诊断对肿瘤治疗的意义

病理诊断为肿瘤患者的精准治疗提供了坚实基础。我们以免疫组化抗体为例，免疫组化能够辅助诊断和鉴别诊断，为病理诊断和鉴别诊断提供客观证据。对于肿瘤疾病，免疫组化能够通过多种途径来提供客观的诊断依据辅助病理诊断工作：（1）肿瘤良恶性判断；（2）确定肿瘤细胞来源，免疫组化可提供组织分化信息帮助病理医生判断原发性还是转移性；（3）鉴别诊断肿瘤类型。低分化或未分化的肿瘤，以及形态学特点较为一致通常难以区分肿瘤类型，免疫组化可提供有效肿瘤分化特征以辅助肿瘤的鉴别诊断；（4）肿瘤分级，例如Ki-67抗体可用于脑胶质瘤的分级；（5）肿瘤微小转移灶的发现和确定，在淋巴结或其他组织中，因为组织中有大量不同的细胞存在，少数或微小的转移性肿瘤容易被疏忽从而造成漏诊，免疫组化可以依靠特异性染色在蓝色背景中突出显示肿瘤细胞。

然而长期以来，病理诊断对肿瘤治疗的基础作用容易被人忽视。尤其最近几年，靶向治疗和免疫治疗等新型抗肿瘤药物在临床上使用更为普遍，不遵循病理诊断盲目给药很容易出现问题。为此，国家卫生健康委办公厅于2020年底引发《印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，强调病理组织学和靶点检测在抗肿瘤药物临床应用的作用。


一、病理组织学确诊后方可使用
只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者，没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是，对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，如胰腺癌，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。


二、靶点检测后方可使用
对于有明确靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。
与肿瘤药物靶点相关的检测又被称为伴随诊断，它在肿瘤鉴别分型的基础上，能为疾病治疗提供客观的指导方案。伴随诊断是一种体外诊断技术，能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而改善治疗预后并降低保健开支。

Ventana、Dako、Leica这三家病理厂商也是伴随诊断重要的供应商。经过FDA官网查询，这三家公司一共获批上市了15款伴随诊断。其中Ventana和Dako各有7款伴随诊断产品获批，产品研发能力难分伯仲，Leica仅有一款HER2免疫组化产品获批，研发实力略逊。Ventana的上市后商业化运营能力远远超过Dako，成为目前中国伴随诊断的头牌。伴随诊断覆盖的靶点囊括了HER2、PD-L1、EGFR、C-KIT、ALK、MMR等，临床使用可根据抗体染色结果将肿瘤分成几种不同类型，每种类型都有不同预后和疾病转归，从而对患者治疗预后做出指导性判断。

表1. Ventana，Dako，Leica伴随诊断产品在FDA获批情况

No	检测试剂	厂家	适应症	对应肿瘤药物
1	PD-L1 IHC 22C3 pharmDx	Dako North America, Inc.	非小细胞肺癌(NSCLC), 胃或胃食管交界处腺癌, 宫颈癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)、食管鳞状细胞癌 (ESCC) 和三阴性乳腺癌 (TNBC)	KEYTRUDA (pembrolizumab) – BLA 125514 Libtayo  (cemiplimab-rwlc) – BLA 761097
2	VENTANA ALK (D5F3) CDx Assay	Ventana Medical Systems, Inc.	非小细胞肺癌	Zykadia (ceritinib) - NDA 205755 Xalkori (crizotinib) - NDA 202570 Alecensa  (alectinib) - NDA 208434 Lorbrena  (lorlatinib) - NDA 210868
3	Dako EGFR  pharmDx Kit	Dako North America, Inc.	大肠癌	Erbitux (cetuximab) - BLA 125084 Vectibix  (panitumumab) - BLA 125147
4	Dako c-KIT pharmDx	Dako North America, Inc.	胃肠道间质瘤	Gleevec (imatinib mesylate) - NDA 021335 Glivec  (imatinib mesylate) - NDA 021588
5	INFORM HER-2/neu	Ventana  Medical Systems, Inc.	乳腺癌	Herceptin (trastuzumab) - BLA 103792
6	PATHWAY  anti-Her2/neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody	Ventana Medical Systems, Inc.	乳腺癌	Herceptin (trastuzumab) - BLA 103792 Kadcyla  (ado-trastuzumab emtansine) - BLA 125427
7	Bond Oracle HER2 IHC System	Leica Biosystems	乳腺癌	Herceptin  (trastuzumab) - BLA 103792
8	HER2 CISH pharmDx Kit	Dako Denmark A/S	乳腺癌	Herceptin (trastuzumab) - BLA 103792
9	INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail	Ventana Medical Systems, Inc.	乳腺癌	Herceptin (trastuzumab) - BLA 103792 Kadcyla  (ado-trastuzumab emtansine) - BLA 125427
10	HercepTest	Dako Denmark A/S	乳腺癌 Herceptin (trastuzumab) - BLA 103792 Perjeta (pertuzumab) - BLA 125409 Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) - BLA 125427 胃癌和胃食管癌 Herceptin (trastuzumab) - BLA 103792
11	HER2 FISH pharmDx Kit	Dako Denmark A/S	乳腺癌 Herceptin (trastuzumab) - BLA 103792 Perjeta (pertuzumab) - BLA 125409 Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) - BLA 125427 胃癌和胃食管癌 Herceptin (trastuzumab) - BLA 103792
12	VENTANA PD-L1(SP142) Assay	Ventana Medical Systems, Inc.	尿路上皮癌、三阴性乳腺癌 (TNBC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)	TECENTRIQ (atezolizumab) - BLA 761034
13	PD-L1 IHC 28-8 pharmDx	Dako North  America, Inc.	非小细胞肺癌	OPDIVO (nivolumab) (BLA 125554) 联用YERVOY (ipilimumab) (BLA 125377)
14	VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail	Ventana Medical Systems, Inc.	乳腺癌	Herceptin (trastuzumab) - BLA 103792
15	VENTANA MMR RxDx Panel	Ventana Medical Systems, Inc.	子宫内膜癌 Jemperli (dostarlimab-gxly) - BLA 761174 错配修复缺陷 (dMMR) 实体瘤 Jemperli (dostarlimab-gxly) - BLA 761223

04本土病理诊断公司的机会

常言道：魏蜀吴，三分天下；司马氏，一统江山。长期以来Ventana、Dako、Leica三家你争我夺，各种智谋计策迭出，三国演义好不热闹，但是大剑哥认为本土病理诊断公司不应沦为看客，应当积极参与竞争，存在着笑到最后的可能性。理由有三：
首先，从病理诊断产业链来看，本土病理诊断公司在上游、中游、下游都有布局掌控。在上游（仪器/试剂厂商），也不再是外资独大，许多优秀的本土病理公司例如达科为、安必平、迈新、艾德生物都开发了各自特色的产品。

其次，常规病理抗体国产替代加速进行。大部分病理诊断抗体都是一类医疗器械，研发、生产、审批、上市的流程较为简单。已有的数据表明，罗氏、安捷伦、丹纳赫目前还没有计划实施开展病理诊断抗体的国产化，只能依赖于海外进口，性价比竞争力不如本土病理诊断公司。

第三，国产的伴随诊断研发方兴未艾。伴随诊断是病理诊断的皇冠，过去主导伴随诊断方向的力量是外资药厂和FDA的指导原则。现在，随着中国本土医药公司的崛起和NMPA出台一系列伴随诊断指导原则，旧有的观念和平衡正在被打破。我们已经看到，在NGS二代测序领域，越来越多的本土生物医药公司获得NMPA和FDA的审批，用于伴随诊断。在不远的将来，更多的本土免疫组化伴随诊断产品将获批上市，为新型抗肿瘤药物的临床应用贡献病理力量。

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