Science突破性发现：癌细胞如何发展出对治疗的抵抗力？

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Science公布的一项突破性研究显示，癌细胞可以打开容易出错的DNA复制途径来适应癌症治疗。而且令人惊讶的是，细菌也是使用这个相同的过程来产生抗生素耐药性的。
这项研究发现公布在6月4日的Science杂志上。


人体细胞在不断分裂，每次都需要高精度复制30亿个DNA代码以确保细胞存活。但研究人员发现，对于癌症并非如此。


由Garvan医学研究所的David Thomas教授领导的研究团队发现了包括黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和乳腺癌在内的多种癌症如何在癌症治疗之后，通过复制DNA产生大量错误而导致耐药性的。


“耐药性可以说是晚期癌症患者面临的主要问题，即使是有效的治疗最终也会失败。我们已经发现了癌细胞产生耐药性的基本生存策略，这为我们提供了新的治疗策略，”Thomas教授说。


抗癌治疗
研究人员早就知道，癌细胞会积累遗传变异，使它们有可能逃避治疗。但是，这种情况如何发生的，以及该过程是否可以作为癌症治疗的靶标，一直以来难以捉摸。


在最新研究中，研究人员通过分析癌症患者的活检样本（在接受靶向癌症治疗之前和之后）来分析治疗耐药性的潜在驱动因素。他们惊讶地发现，接受靶向疗法的患者的癌细胞显示出的DNA损伤水平要比治疗前的样品高得多，即使这些治疗并未直接损伤DNA。


此外，研究人员使用全基因组测序来分析治疗如何导致癌症基因组加速进化。第一作者Arcadi Cipponi博士说：“我们的实验表明，接受针对性疗法的癌细胞会经历一种称为应激诱变的过程，与未接受抗癌药的癌细胞相比，它们产生的随机基因变异的发生率要高得多。”


“这个过程也是古老的，因为细菌等单细胞生物在环境中遇到压力时会使用相同的过程进行进化。”


癌症的两步抗药策略
为了查明人类癌细胞应激诱变的机制，研究人员进行了大规模筛选，比如让癌细胞中的每个基因单独沉默，寻找导致耐药性的特定途径。


当他们沉默MTOR的基因（一种压力传感器蛋白）时，他们发现癌细胞停止生长，但是在进行癌症治疗的情况下反常加速了进化。


“ MTOR是一种传感蛋白，可以告诉正常细胞停止生长，因为环境存在压力。但是我们发现，在进行癌症治疗的情况下，MTOR信号传导使癌细胞能够改变参与DNA修复和复制的基因的表达。例如，从复制DNA的高保真聚合酶转变为容易出错的聚合酶的生产，” Cipponi博士说， “这导致了更多的遗传变异，最终加剧了对治疗的耐药性。”


向低保真DNA修复和复制的过渡是暂时的，一旦癌细胞获得了对癌症治疗的抗性，它们就会重新激活高保真途径。


“基因组不稳定性本身可能对细胞有害，这就是为什么我们的某些化学疗法和治疗性放射工作有副作用的原因。我们发现，一旦癌细胞对治疗产生耐药性，它们便会转回高保真DNA聚合酶，确保细胞已经发展出对治疗的耐药性，可以生存。” Cipponi博士解释说。


癌症治疗新方法
研究人员说，将常规的靶向癌症治疗与靶向DNA修复机制的药物相结合，可能会导致更有效的治疗策略。


研究人员在胰腺癌的小鼠模型中测试了这种药物组合。与单独使用palbociclib相比，通过将癌症治疗药物palbociclib与可选择性靶向DNA修复受损细胞的药物rucaparib结合使用，它们可以在30天内将癌症生长降低近60％。


“我们的发现开辟了新的潜在策略，这些策略可以预防癌症中由压力引起的诱变，在已经产生耐药性的癌症中更有效。”



原文标题：
MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer