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本文来源：中华生殖与避孕杂志, 2021,41(12) : 1149-1153.
维生素D是一种脂溶性维生素，有维生素D2和D3两种形式。其中维生素D2在植物、酵母和真菌中经紫外线照射后产生。而维生素D3则由皮肤内胆固醇衍生物7-脱氢胆固醇在紫外线照射下转化而来，是人体维生素D的主要来源。25-羟基-维生素D是维生素D在血液循环中的主要存在形式，血清25-羟基-维生素D含量可以反映人体维生素D水平，正常情况下25-羟基-维生素D含量在30~100 μg/L之间，25-羟基-D含量在20~29 μg/L之间为维生素D不足，低于20 μg/L为维生素D缺乏，低于12 μg/L为维生素D重度缺乏。
除了调节钙磷代谢的经典作用外，维生素D还具有调控免疫反应、调节细胞增殖和分化等非经典作用。近年来人们逐渐认识到，维生素D缺乏不仅导致佝偻病、软骨病和骨质疏松性骨折等骨骼系统疾病，而且与女性生殖系统相关疾病，如卵巢癌、子宫内膜癌、妊娠期高血压等关系密切。本文就维生素D缺乏在女性卵巢、子宫以及妊娠期相关疾病中的作用及其机制进行简要综述。
一、维生素D与卵巢疾病
卵巢是女性生殖系统的主要器官，分泌女性激素和产生卵子是卵巢最主要的功能，对于女性生殖健康十分重要。临床常见的卵巢疾病有多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、卵巢囊肿、卵巢癌等。研究显示维生素D缺乏会增加PCOS和卵巢癌的发病风险。
1. PCOS：PCOS以排卵功能障碍或无排卵、雄激素过多以及多囊样卵巢形态为主要特征。主要临床表现有肥胖、胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症、稀发排卵和不孕等。
维生素D缺乏在PCOS患者代谢紊乱中发挥重要作用。Krul-Poel等对比分析了639例PCOS患者和449例正常育龄妇女的维生素D水平，并分析了血清25-羟基-维生素D与PCOS患者代谢紊乱的关系。其研究结果显示PCOS患者血清25-羟基-维生素D水平显著低于正常对照组，且PCOS患者25-羟基-维生素D水平与胰岛素抵抗、高密度脂蛋白和载脂蛋白A1呈负相关。该研究说明PCOS患者维生素D水平显著不足，且维生素D不足与PCOS患者胰岛素抵抗和血脂异常密切相关。Menichini和Facchinetti报道了补充维生素D对PCOS患者代谢紊乱的影响，其研究结果显示补充维生素D能恢复PCOS患者血清25-羟基-维生素D水平，并显著降低PCOS患者的空腹血糖，改善胰岛素抵抗和血清空腹胰岛素水平。此外，补充维生素D还可以降低PCOS患者血清甘油三酯水平，改善高脂血症。以上研究表明补充维生素D对改善PCOS患者血糖水平、胰岛素敏感性、高脂血症有重要意义。
胰岛素基因启动子区含有维生素D反应元件，维生素D可以通过刺激胰岛素的表达来提高胰岛素对葡萄糖转运的反应性。维生素D还可能通过激活特异性免疫应答和非特异性免疫应答、抑制促炎细胞因子释放、促进胰岛素相关信号转导通路等机制改善PCOS患者胰岛素抵抗。以上研究结果是维生素D改善PCOS患者胰岛素抵抗和血糖水平的可能作用机制。
2.卵巢癌：卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。目前缺乏有效的早期诊断方法，致使大多数女性确诊时已为晚期，严重威胁妇女健康。
流行病学资料显示维生素D缺乏会增加患卵巢癌的发病风险。Ong等使用双样本孟德尔随机分析法研究了10 065例卵巢癌患者，发现25-羟基-维生素D水平不足与卵巢癌高患病率相关，提示提高血清维生素D水平可能降低患卵巢癌的风险。维生素D水平还与卵巢癌生存率相关。Webb等评估了血清25-羟基-维生素D与卵巢癌患者生存率之间的关系。该研究指出卵巢癌患者诊断时较高的血清25-羟基-维生素D水平与其较长的生存期显著相关。这项研究提示维生素D水平可指导卵巢癌预后，且改善维生素D状态可以提高卵巢癌患者的生存率。
多个研究显示维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）基因多态性可影响卵巢癌发病风险。在卵巢癌中研究最广泛的单核苷酸多态性位点是位于VDR基因5′-端的FokI。与FokI FF基因型相比，FokI ff基因型编码的VDR蛋白长3个氨基酸，这种突变的VDR蛋白对维生素D的反应性较弱，并且转录活性较低。Lurie等首次报道了FokI f等位基因与卵巢癌高患病风险有关，随后Mohapatra等的研究也证实这一观点。且最近的一项荟萃分析再次指出Fok1 ff基因型使卵巢癌发生风险增加10%。
维生素D抗卵巢癌的作用机制与其抑制细胞周期、血管新生和炎症反应等有关。维生素D通过阻止细胞从G2期进入M期或者在细胞周期G1/S检查点抑制卵巢癌细胞生长，并通过下调细胞周期蛋白E/细胞周期蛋白依赖性激酶2来稳定细胞周期抑制因子p27蛋白表达。这些研究表明维生素D通过抑制细胞周期相关的调节因子来抑制卵巢癌细胞增殖。此外，研究证实维生素D具有抑制肿瘤血管生成的潜在作用。维生素D能够抑制血管内皮生长因子表达，且VDR基因敲除小鼠的缺氧诱导因子、血管内皮生长因子、血管生成素1和血小板来源的生长因子水平升高，VDR基因缺失致使维生素D对肿瘤内皮细胞生长的抑制作用减弱。炎症被认为是癌症发展的危险因素。同工酶环氧合酶（cyclooxygenase，COX）-1和COX-2参与了卵巢癌的炎症过程。卵巢癌患者中COX-2高表达与较差的存活率有关。研究表明与单独使用COX-2抑制剂相比，维生素D与COX-2抑制剂联合使用可明显降低卵巢癌的生长率。
二、维生素D与子宫疾病 
子宫是产生月经和孕育胎儿的重要器官。子宫常见疾病有子宫炎、子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）、子宫内膜癌、子宫肌瘤等，严重影响女性身体健康。维生素D缺乏在子宫相关疾病中有一定作用。
1.EMS：EMS是育龄女性最常见的妇科疾病之一，患病率为5%~10%，是女性不孕、痛经的重要原因，对生活质量和生育能力造成严重影响。
EMS患者血清维生素D水平不足。林珍珍研究指出EMS患者血清25-羟基-维生素D2和25-羟基-维生素D3水平均低于对照组。而且血清25-羟基-维生素D2和25-羟基-维生素D3的含量在不同分期的EMS患者间差异有统计学意义，随着病程的发展25-羟基-维生素D2和25-羟基-维生素D3的含量逐渐下降，说明维生素D缺乏与EMS的进展紧密相关。Mariani等报道给予VDR激动剂可明显减少小鼠模型中EMS的发展，提示维生素D对EMS具有一定的治疗作用。
EMS是一种雌激素依赖的慢性炎症疾病。最近的研究表明维生素D作为免疫系统的调节因子，在控制EMS的炎症中起着重要作用。Miyashita等证实在子宫内膜异位基质细胞中维生素D能显著降低白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）或肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）诱导的炎症反应，降低IL-8表达和前列腺素活性。维生素D还能显著降低子宫内膜异位基质细胞基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2和MMP-9的表达，抑制转录因子核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）活化。这些研究表明维生素D能够调节子宫内膜异位细胞的炎症反应和生长增殖，提示维生素D补充可能是治疗EMS的一种新颖的治疗策略。
2.子宫内膜癌：子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，好发于围绝经期和绝经后女性，是最常见的女性生殖系统肿瘤之一。
维生素D缺乏可增加多种癌症的发生风险，但是维生素D水平与子宫内膜癌发生率的关系尚无定论。段钊等研究显示子宫内膜癌患者血清25-羟基-维生素D水平较低，且血清25-羟基-维生素D水平与子宫内膜癌恶性程度呈负相关性。而Liu等研究指出血清25-羟基-维生素D水平以及饮食维生素D摄入量与子宫内膜癌的发生均没有显著相关性，提示维生素D水平可能无法预防子宫内膜癌的发展。最近，Qin等认为单独补充维生素D并未降低子宫内膜癌的发生率，而同时补充维生素D和钙剂则可降低绝经后妇女患子宫内膜癌的风险。
目前，在多种子宫内膜癌细胞系中的研究显示维生素D具有抑制细胞增殖、促凋亡、抗炎和分化诱导剂的作用。Lee等研究表明维生素D可诱导子宫内膜癌细胞的细胞周期停滞，抑制细胞周期调节因子如细胞周期蛋白D1和D3的表达，并增加细胞周期抑制因子p27蛋白的表达，从而抑制子宫内膜癌细胞的生长增殖。此外，研究显示维生素D可以激活凋亡蛋白caspase-3和caspase-9从而促进子宫内膜癌细胞程序性死亡。Kavandi等还报道了维生素D可抑制炎症和先天性免疫反应相关的关键转录因子NF-κB的表达，减少子宫内膜癌细胞炎症细胞因子和趋化因子CXCL1和CXCL2的表达，表明维生素D还可以通过其抗炎作用抑制子宫内膜癌的发生发展。
3.子宫肌瘤：子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的一种良性肿瘤，影响25%~33%的女性。大多数子宫肌瘤无症状，但是会引起多种严重和慢性症状，包括异常或过度出血、缺铁性贫血、流产和早产。
目前，维生素D缺乏已成为子宫肌瘤致病机制中的关键因素之一。多项研究研究子宫肌瘤患者血清中25-羟基-维生素D水平较正常人显著减少，维生素D缺乏女性较正常女性患子宫肌瘤的风险升高32%。最近Hajhashemi等报道经过10周维生素D补充的干预后，子宫肌瘤的大小显著减小，这一研究表明补充维生素D可能是治疗子宫肌瘤的有效方法。但是有研究认为维生素D缺乏在子宫肌瘤中的作用有种族特异性。例如Mitro等对3600名女性的流行病学调查中显示，仅在白人人群中维生素D缺乏是子宫肌瘤患病的危险因素，而在黑人妇女中未观察到这种相关性。因此，为了明确维生素D缺乏与子宫肌瘤的相互关系为了深入探讨子宫肌瘤的致病原因，仍然需要进行更大样本量的研究。
维生素D主要通过抑制平滑肌细胞增殖和组织纤维化影响子宫肌瘤的发展。研究表明维生素D可通过下调增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）、细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）和抗凋亡蛋白BCL-2，并抑制儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）的表达和活性，从而抑制子宫肌瘤细胞的生长增殖。另外，维生素D还可通过抑制转化生长因子-β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3）的表达来减少子宫肌瘤的纤维化。子宫肌瘤主要由平滑肌细胞以及成纤维细胞构成，具有明显的纤维化疾病特征，即胞外基质过度沉积，而TGF-β3可促进细胞合成基质蛋白。当TGF-β3过量表达时，组织呈现纤维化。维生素D能以剂量依赖性抑制TGF-β3表达，从而减少纤维粘连蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的合成，进而在平滑肌瘤细胞中发挥抗纤维化的作用。
三、维生素D与妊娠相关疾病
世界卫生组织调查显示全球五大地区维生素D缺乏的孕妇均约占本地区妊娠总数的50%，我国高达75%。孕期维生素D水平不足或缺乏与多种妊娠相关疾病的发生发展关系密切，能够增加多种妊娠期并发症的发生风险，包括子痫前期（preeclampsia，PE）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes，GDM）和宫内生长受限（intrauterine growth restriction，IUGR）等。可见妊娠期充足的维生素D 水平对维持正常妊娠，保证母婴健康具有重要意义。
1. PE：PE是指在妊娠第20周后母体首次出现高血压（>140/90 mmHg）、蛋白尿、水肿等症状的妊娠期并发症，是最常见的妊娠期特有疾病，是导致早产以及产妇和胎儿死亡的首要原因。
英国皇家妇产科学院（Royal College of Obstetricians & Gynaecologists，RCOG）的报告指出维生素D缺乏是否是PE发病的危险因素尚存在争议。有研究显示PE患者血清维生素D水平显著低于正常妊娠者，血清维生素D浓度低于50 nmol/L（20 μg/L）的孕妇患重度PE的风险增加5倍。早发重度PE合并小胎龄儿的孕妇其血清维生素D水平显著低于早发重度但不合并小胎龄儿的PE患者。最新的一项巢式病例对照研究显示妊娠早期维生素D缺乏与PE患病风险无显著相关性，但是妊娠中期维生素D水平充足的孕妇患PE的风险显著降低。此外，最近的一项荟萃分析对28个随机对照试验28 000名参与者的研究中指出，与补充安慰剂组比较，补充维生素D或同时补充维生素D和钙能显著降低PE的发病风险。但是也有研究显示尽管维生素D缺乏在PE高危人群中很常见，但血清维生素D水平与患PE、早产等不良妊娠结局的风险并无显著相关性。
维生素D可影响PE发病机制中的多个关键环节。例如，维生素D能增强人胎盘绒毛外滋养细胞的侵袭与迁移能力，增加MMP-2和MMP-9的分泌，促进胎盘植入。Xu等证明维生素D在人胎盘绒毛滋养细胞中有抗氧化应激、抗凋亡以及抑制促炎微粒释放的作用。此外，维生素D能抑制胎盘滋养细胞分泌炎症因子TNF-α和IL-6。利用PE大鼠模型研究显示，维生素D能够降低模型鼠血管紧张素Ⅱ 1-型受体自身抗体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor autoantibodies，AT1-AA）和平均动脉血压水平。随后又进一步指出口服维生素D能降低注入AT1-AA的妊娠大鼠的平均动脉血压。总而言之，这些研究表明维生素D可通过抑制炎症反应、降低氧化应激、调节血管紧张素系统降低血压等作用机制对抗PE的发生发展。
2. GDM：GDM是指妊娠前糖代谢正常而妊娠期出现的糖尿病，是妊娠期常见的代谢紊乱疾病，患病率高达16%。维生素D缺乏通过影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性增加2型糖尿病的发病风险。然而，有关维生素D缺乏与GDM之间关联的研究结论不完全一致。
RCOG指出血清25-羟基-维生素D水平与GDM风险之间的关联有种族特异性。例如，以非西班牙裔白人为主的人群，GDM患者妊娠第16周时的25-羟基-维生素D浓度显著低于对照组，而在印度人群中未发现这种相关性。一项包含31个研究的荟萃分析表明，维生素D不足时患GDM的风险增加。而Makgoba等的病例对照研究显示尽管孕妇25-羟基-维生素D水平与葡萄糖耐量测试呈负相关，但GDM患者25-羟基-维生素D水平和正常血糖的孕妇之间差异无统计学意义，该研究并未提示妊娠早期25-羟基-维生素D水平与随后的GDM发生风险存在相关性。但是，最新的一项大样本前瞻性研究表明与25-羟基-维生素D浓度<25 nmol/L相比，25-羟基-维生素D浓度在50~75 nmol/L和>75 nmol/L的孕妇患GDM风险显著降低。该研究还指出与偶尔服用维生素D且血清25-羟基-维生素D浓度为40 nmol/L的孕妇相比，每天服用400~600 U维生素D且血清25-羟基-维生素D平均浓度为50 nmol/L的孕妇患GDM的风险显著降低。
维生素D可通过调节胰岛素分泌和胰岛素敏感性影响GDM发生。维生素D具有抗炎特性，可促进生理胰岛素分泌。维生素D通过增强十二指肠和肾脏对钙的吸收，升高血中钙的浓度进而增强胰岛素激活的细胞内信号转导。VDR在骨骼外组织广泛表达，维生素D可以促进外周组织对胰岛素的敏感性。另外，维生素D是脂溶性维生素，可以从血液中迁移到脂肪沉积物中降低脂肪利用率，抑制肥胖的发生，提示维生素D还可通过降低GDM的危险因素（例如肥胖）间接影响GDM的发生。
3. IUGR：IUGR会导致小胎龄儿胎儿出生体质量偏低，不足同一胎龄正常胎儿体质量的第十百分位数，是造成围生儿死亡的主要原因之一。
一项针对观察性研究的荟萃分析指出孕妇血清25-羟基-维生素D<12 μg/L时新生儿出生体质量较低，头围较小，且出现小胎龄儿和早产的风险都较高，而血清25-羟基-维生素D>40 μg/L时小胎龄儿和低体质量出生儿的风险显著降低。Tao等的研究显示补充维生素D 600 U/d超过2个月的孕妇出现小胎龄儿的风险显著低于不补充维生素D的孕妇。而一项包含22个随机对照试验的荟萃分析指出补充维生素D与胎儿或新生儿死亡率、先天性畸形的风险无显著相关性。但补充维生素D孕妇的新生儿出生体质量较大，且在出生后第3个月、第6个月和第12个月的随访体质量都较大。因此，在妊娠早期开始补充维生素D对保证胎儿生长需求更有意义。
4.其他：此外，研究显示维生素D缺乏还能增加首次剖宫产的风险，并与妊娠期细菌性阴道炎也有一定关系。尽管没有随机对照试验证明补充维生素D能降低这些疾病的发病风险，但仍能提示补充维生素D对预防妊娠期相关疾病发生具有重要意义。
四、总结与展望
维生素D缺乏在女性生殖系统多种相关疾病的发生中都有重要的作用，因此补充维生素D对维持女性生殖健康有积极的指导意义。目前认为补充维生素D是安全的，而且会有一些短期或长期的健康益处，但是进一步的研究需要关注补充维生素D的最佳剂量。 ------------------------------------------------------------------------------
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发表于 2022-1-16 21:14:05
