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病毒肿瘤学一个长期谜团解开了

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发表于 2020-6-12 08:26:31 | 显示全部楼层 |阅读模式
尽管KS已被研究了几十年了,目前还没有确定的标准治疗方法。在美国癌症研究协会期刊《Cancer Research》上,由Päivi Ojala教授领导的一个合作研究小组决定解决这个长期存在的问题。





致癌的疱疹病毒(HHV8或KSHV)引起一种叫做卡波西肉瘤的癌症。赫尔辛基大学领导的一个国际科学家小组发现了控制淋巴管癌病毒基因组维持和复制的关键因素。


卡波西肉瘤(KS)是艾滋病患者中最常见的癌症,常见于撒哈拉以南和地中海地区人群或移植术后患者。卡波西肉瘤可能起源于免疫功能低下的内皮细胞。这种疾病是由疱疹病毒,卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)引起的。


KSHV表现为潜伏期和溶解期两种感染方式,两种感染方式都有助于肿瘤的发生。潜伏期代表了几乎所有易感细胞类型的默认感染模式。淋巴管内皮细胞(LEC)是KS肿瘤细胞的前体细胞,具有独特的病毒感染程序,具有自发裂解基因表达和很高的细胞内外病毒载量。


在美国癌症研究协会期刊《Cancer Research》上,由Päivi Ojala教授领导的一个合作研究小组决定解决一个长期存在的问题:在KSHV感染的原代人淋巴内皮细胞(KLECs)中观察到的自发溶解期的分子病因是什么?


研究小组发现,直接调控DNA上基因表达的两种中心蛋白是关键因素,它们控制着导致淋巴管癌的病毒的基因组的维持和复制。这两个因素支持病毒诱导的肿瘤形成,代表了一个新颖的癌症治疗靶点。


一项发现扭转了目前的教条
芬兰研究院赫尔辛基大学博士后Silvia Gramoelli研究了PROX1、SOX18和COUPTF2在卡波西肉瘤中的作用,这三种转录因子是控制胚胎发育过程中淋巴血管生成的三个关键转录因子。


研究结果表明,这三个关键因子均在一组KS肿瘤中表达,同时伴有异常显著的晚期溶解期标志物蛋白K8.1。


“关键转录因子SOX18和PROX1的表达对于支持LECs中自发性和生产性KSHV裂解感染程序至关重要,它们在肿瘤中的表达与裂解和潜伏的感染标记物相关,”Gramolelli说。


这一发现扭转了目前认为KS肿瘤细胞主要是潜在感染的教条,并表明裂解基因表达远比以前认为的丰富。


Gramolelli说:“令我们惊讶的是,SOX18和PROX1在病毒致癌复制周期中相互独立地调节着两个不同的互补过程。”


当PROX1增强病毒裂解基因的表达时,SOX18参与维持更多的病毒基因组拷贝。除了揭示内皮细胞中KSHV感染程序的令人兴奋的见解外,这项研究还揭示了病毒如何机械性地劫持PROX1和SOX18到其基因组,以支持其自身的复制和裂解基因表达,”Gramolelli继续说。


由Young Kwon Hong教授(南加州大学医学院)领导的一项研究表明PROX1增强了KSHV的生产性裂解复制,该研究也作为本期《Cancer research》的背靠背文章发表。


KS新疗法
尽管KS已被研究了几十年了,目前还没有确定的标准治疗方法。


研究小组与悉尼大学百年研究所(The Centenary Institute,University of Sydney)副教授Mathias Francois合作,他们发现SOX18小分子抑制剂与FDA批准的β受体阻滞剂普萘洛尔(propranolol)的R-对映体均能减少细胞内和细胞外病毒载量。


Ojala说:“这些发现为KS提供了一种潜在的、新颖的治疗途径,但还需要进一步的研究,看看是否有可能将其应用于靶向SOX18的新KS治疗策略。”


原文检索:Oncogenic herpesvirus engages endothelial transcription factors SOX18 and PROX1 to increase viral genome copies and virus production
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