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国内首个,辉大基因自主研发的基因编辑工具已获美国专利

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发表于 2022-3-28 21:57:31 | 显示全部楼层 |阅读模式
2022年2月28日,美国专利商标局(USPTO)通过抵触审查程序(Patent Interference No. 106,115)对持续数年的CRISPR-Cas9发明专利纷争做出了关于优先权(priority)的决定,来自博德研究所的华裔科学家张锋团队拥有在真核细胞中使用CRISPR-Cas9系统的专利。

虽然这并不代表张锋团队与诺贝尔奖得主Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna团队(下称“CVC团队”)之间的专利纷争就此终结。但这场旷日持久的拉锯也让人们看到了基因编辑工具底层专利背后蕴藏的巨大商业价值。

目前,围绕CRISPR-Cas技术的专利更多为欧美国家所掌握。基础科研的突破和底层专利的授权和实施则成为我国基因编辑和基因疗法产业发展的关键。

2022年1月,辉大基因自主开发的CRISPR-Cas13系统——Cas13X(也称为Cas13e)和Cas13Y(也称为Cas13f)的底层专利正式获美国专利局授予专利,成为我国首个自主研发的、在美国获得专利授权的CRISPR-Cas13基因编辑工具,一举打破了欧美在基因编辑工具领域的专利垄断。根据FTO(Freedom-to-Operate,专利自由实施分析)分析结果,辉大基因拥有的CRISPR-Cas13X/Y系统未见在中美存在专利侵权的风险。

独立知识产权的基因编辑技术,将为我国未来基因编辑技术产品落地和商业化推广提供更多选择和保障。

纷争背后,
基因编辑工具底层专利的巨大价值

通过抵触审查程序(Patent Interference No. 106,115),USPTO认定,对于在真核细胞中发挥功能的CRISPR-Cas9系统,来自博德研究所的华裔科学家张锋团队要比CVC团队更早地实际实施(reduction to practice),从而在当时美国仍然生效的先发明制(first-to-invent)专利审查制度下享有优先权,维护了其在真核细胞中使用CRISPR-Cas9系统的专利。而CVC团队的同一技术方案则因为新颖性问题而不可授权,并在同日另行发出的判决中拒绝了CVC团队的一系列美国专利申请中涉及在真核细胞中使用CRISPR-Cas9系统的权利要求。

但这并不代表双方的专利战就此终局,CVC团队仍有继续上诉的可能。

在此之前,CVC团队也曾基于其未限定使用环境的CRISPR-Cas9系统权利要求向USPTO质疑张锋团队的在真核细胞中使用CRISPR-Cas9系统权利要求。USPTO(Patent Interference No. 106,048)在抵触审查程序中未考察双方的权利要求的可专利性,因为其认定这两者不存在冲突(non-interference),均可成立。这意味着,在真核细胞中使用CRISPR-Cas9系统需要同时获得这两家的许可,因为同时落入这两家的权利要求范围内。

也许CVC团队并不能接受这个结果,因此其又基于其限定在真核细胞中使用的CRISPR-Cas9系统权利要求再次向USPTO提出了这一轮抵触审查程序,USPTO认定CVC团队和张锋团队在该相同权利要求上构成抵触,因此USPTO在该105,115案件中进一步审查了这两家到底谁首先发明了能够在真核细胞中切割或编辑DNA以影响基因表达的具有单指导RNA的CRISPR-Cas9系统,而结果正如本文首段所述。

CRISPR-Cas9是当前全球最流行的基因编辑工具,这场旷日持久的专利争夺战因而也全球瞩目。CRISPR-Cas9在真核细胞中应用的发明专利究竟归谁?这已经不是一场简单的“官司”。过去近10年间,双方围绕该知识产权展开拉锯争夺,背后无疑是不可估量的商业价值。

张锋团队和CVC团队争夺的CRISPR-Cas9在真核细胞中应用的底层专利涵盖了该技术在所有真核生物(包括各种动植物,特别是人类)中的应用。这意味着,任何商业公司想要将该技术应用于动物、植物或是人类的DNA编辑,都必须获得专利权人的许可,向专利权人支付专利许可费。

基于CRISPR-Cas9技术,Emmanuelle Charpentier创立的基因疗法商业公司CRISPR Therapeutics、Jennifer Doudna创立的Intellia Therapeutics均于2016年在纳斯达克上市。截至2022年3月20日,CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics的市值分别达52.32亿美元、54.01亿美元。这两家公司均有在开发基于CRISPR-Cas9的基因编辑药物。

打破欧美垄断,中国开发的
首个自主底层专利基因编辑工具

在中国,自2016年7月四川大学华西医院率先开展全球第一例CRISPR–Cas9系统相关人体临床试验,将CRISPR-Cas9系统应用于体外敲除T细胞的PD-1基因以用于回输治疗转移性非小细胞肺癌以来,CRISPR-Cas9系统已被国内许多公司广泛应用于各个领域。

近些年来,尽管国内科学家们对向导RNA和Cas9蛋白不断进行优化,以提高效率并降低脱靶,但始终无法绕开CRISPR-Cas9系统的底层专利,产品的商业化面临着底层专利“卡脖子”的隐患。一些科学家开始转而探寻开发更优的、能够拥有自主底层专利的基因编辑工具。

2021年5月2日,辉大基因科学家团队在Nature Methods上在线发表了题为Programmable RNA editing with compact CRISPR–Cas13 systems from uncultivated microbes的研究论文。该研究通过对微生物大规模宏基因组数据进行计算分析,发现了两类新的CRISPR-Cas13系统——Cas13X(也称为Cas13e)和Cas13Y(也称为Cas13f)。

据悉,作为国内唯一一家拥有自主知识产权CRISPR-Cas基因编辑工具的企业,辉大基因已就CRISPR-Cas13X/Y系统及其相关衍生技术在海内外进行了全面的专利布局,并于2022年1月获得了美国专利局授予底层CRISPR-Cas13X/Y的系统专利。

与CRISPR-Cas9系统不同,CRISPR-Cas13系统是一种RNA编辑工具,广泛应用于RNA敲低、RNA单碱基编辑、RNA定点修饰、RNA活细胞示踪以及核酸检测领域。相比于传统的RNA干扰技术,CRISPR-Cas13系统具有更高的效率和特异性,更好的安全性和稳定性;而相比于CRISPR-Cas9介导的DNA编辑技术,CRISPR-Cas13系统不会对基因组DNA造成永久性改变,因此在疾病治疗上具有独特优势,特别是在安全性方面。

2015年,美国国家生物技术信息中心的进化生物学家Eugene Koonin实验室和张锋团队合作,利用计算生物学方法在微生物宏基因组数据库中率先发现了可用于RNA编辑的CRISPR-Cas13系统,包括Cas13a(c2c2)、Cas13b(c2c6)和Cas13c(c2c7)蛋白,并陆续证明了这些系统在哺乳动物细胞中可对靶RNA进行高效敲低。2018年,进一步发现了尺寸更小的Cas13d蛋白。然而,在尝试用于RNA编辑药物开发时,Cas13a/b/c/d蛋白均存在体积较大,难以被包装在单个AAV载体中进行体内递送的问题。

而辉大基因发现的Cas13X.1(Cas13e.1)的体积仅有775aa,为目前最小的Cas13蛋白之一;目前重点应用的Cas13Y.1(Cas13f.1)的体积也仅有790aa。超小的尺寸很好地解决了Cas13体内AAV递送的瓶颈问题。

另外,CRISPR-Cas13X/Y系统还具有高效性:体外RNA编辑效率可达>95%,体内编辑效率也可达>90%;高特异性:相较于既有系统靶向性更高;以及高安全性:脱靶率低,旁切效应低。应用CRISPR-Cas13X/Y系统有望开发出多种高效和安全的RNA治疗药物,为实现更多疾病的基因治疗提供了更多的可能性。

作为新型基因编辑工具,CRISPR-Cas13展现出的应用潜力亦受到了资本市场追捧。张锋团队已将在CRISPR-Cas13方面的专利独家授权给其参与创立的碱基编辑公司Beam Therapeutics。该公司于2020年在纳斯达克上市,目前市值也达到了43.38亿美元。

作为基因编辑领域的技术平台型公司,辉大基因拥有独立知识产权的基因编辑工具,以及不断迭代优化工具的能力。随着自主研发体内基因编辑管线的推进,以及广泛的对外合作,将进一步推动我国基因编辑技术产品落地和商业化推广。
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