01前言
癌症现已成为中国高发疾病之一，我国近20年来癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势，正如《健康中国行动（2019～2030年）》所提出的，癌症患者承受着沉重的疾病负担，存在着巨大的未满足需求。
据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布2020年全球最新癌症负担数据披露：2020年全球新发癌症病例1929万例、癌症死亡病例996万例，中国新发癌症病例457万例、癌症死亡病例300万例。肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等依然是我国主要的恶性肿瘤。其中肝癌为恶性肿瘤新发病例第5位，为死亡病例第2位。
2022版《原发性肝癌诊疗规范》指出，原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，肝癌的恶性程度高且多数患者就诊时已为晚期，患者手术切除率和术后生存率均较低；该指南也强调需结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清分子标志物，依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断。
在我国，肝癌高危人群主要包括：具有乙肝病毒（HBV）和（或）丙肝病毒（HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性风险更大。因此在临床上对患者进行早发现、早诊断、早治疗，对于改善患者生存质量尤为重要。
2022版《原发性肝癌诊疗规范》指出，肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据患者体力活动状态、肝肿瘤及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging， CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。
目前肝癌筛查除了细胞学、组织学检查和影像学检查外，血清学标志物筛查也扮演着不可或缺的重要角色。
临床常用的肝癌早期血清学检测指标有: 血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein, AFP)、异常凝血酶原(Protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ, PIVKA-Ⅱ 或Des-gamma carboxyprothrombin，DCP)、铁蛋白(Ferritin)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen, CEA)、糖类抗原19-9 (Carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)和血浆游离微小核糖核酸(microRNA)等。
02甲胎蛋白(AFP)的临床应用
恶性肿瘤方面：血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测重要的指标，原发性肝癌血清AFP特异性增高，阳性率可达70%-90%；血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。AFP动态观察可用于病情监测、治疗预后和疗效评价，治疗有效者一般2个月内血清AFP应降至正常水平。生殖腺胚胎性肿瘤患者，如睾丸癌、畸胎瘤等，血清AFP可见升高。AFP中度升高常见于酒精性肝硬化，急性肝炎等。孕妇血清AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症或多胎的可能性，AFP降低（结合孕妇年龄）提示未出生的婴儿有唐氏综合征的危险性。
影响因素：有10%-50%的急慢性肝炎、肝硬化、药物诱导性肝病患者会出现AFP一过性升高；睾丸、卵巢内胚窦瘤、恶性畸胎瘤以及其他消化道肿瘤AFP可以升高；产前检测中，胎儿发生神经管缺陷时AFP会出现显著升高。
03异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ / DCP)的临床应用
异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）是维生素K 缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质，又称为脱-γ-羧基凝血酶原（DCP），可出现于维生素K 缺乏或肝细胞肝癌（HCC）患者的血清中。国内外众多指南已把 PIVKA-Ⅱ列为肝癌检测极其重要的指标：我国《原发性肝癌诊疗规范（2022版）》《慢性乙型肝炎防治指南（2021版）》等均推荐将PIVKA Ⅱ作为诊断HCC的早期诊断标志物，可与AFP互为补充，提高HCC的早期诊断率。《亚太肝病学会》、《日本肝病学会》均已将PIVKA-Ⅱ写入指南中，推荐用于高危人群的筛查、肝癌的辅助诊断、监测治疗效果、作为预后和复发的预测工具。
恶性肿瘤方面： （1）用于肝癌的筛查和早期诊断：肝癌患者的血清 PIVKA-Ⅱ水平显著升高，其他肝病患者血清 PIVKA-Ⅱ水平轻度升高。 （2）肝癌预后的评价指标：可用于评估HCC患者术后复发及预后判断，治疗后，PIVKA-Ⅱ水平降低并维持低水平者HCC复发风险显著降低，患者存活率较高。 （3）肝癌早期症状隐蔽，高危人群需定期体检，PIVKA-Ⅱ联合AFP相互补充，可用于AFP低浓度或阴性的原发性肝癌患者，联合检测可以减少肝癌的漏诊。 良性疾病：酒精性肝病、梗阻性黄疸患者中可见升高。 其他影响：服用维生素K、拮抗剂华法林患者也见升高。
04血清铁蛋白(Ferritin)的临床应用
血清铁蛋白（Ferritin）是一种分子量为450kD的球形糖蛋白。铁蛋白检测可用于反映人体的铁贮备情况及机体营养状态，并判断人体是否存在缺铁性贫血肿瘤以及肝脏功能的状况，由于肝脏是铁储存的主要部位，因此铁超载与肝脏疾病关系尤其密切。近年来研究发现，当肿瘤发生时，由于机体合成去铁蛋白增加，使铁蛋白浓度增高，当肿瘤细胞坏死或溶解时可大量释放入血。
肝癌患者有铁蛋白增高的原因可能是：
(1)肝癌细胞能合成和分泌铁蛋白或异铁蛋白；(2)肝癌组织对铁蛋白的摄取及清除受到影响；(3)肝细胞损害坏死，贮存在肝细胞浆中的铁蛋白溢入血中。铁蛋白虽非特异性，但除肝癌、胰腺癌中度升高外，其它消化道肿瘤如食管癌、胃癌、结直肠癌均不升高。
肿瘤患者由于体内铁代谢发生改变，通过测定肝癌患者的铁蛋白水平，结果显示肝癌患者体内铁贮存量增加。已有研究表明肝内铁过量，肝细胞癌的发生率增加，其原因可能是铁对DNA的自由基损伤。肝癌患者治疗有效者Ferritin含量下降，而恶化和复发者Ferritin含量升高，持续升高常提示疾病预后不良。急性肝炎、慢性肝炎或其他肝病时由于肝细胞的破坏，肝细胞内储存的铁蛋白释放增加，也可导致Ferritin明显增高。
05小结
一种肿瘤可以分泌多种肿瘤标志物，而不同肿瘤或者同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物，而在不同的患者体内，肿瘤标志物的质和量差异也较大，因此，单独检测一种肿瘤标志物，可能会因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性。联合检测多种肿瘤标志物，有相互补充的作用，可以进行更全面的评价，有利于提高检测的阳性率，有效避免漏诊、误诊，对疾病的早期发现、早期诊断治疗、疗效观察、病情监督及预后等各方面具有重要的临床意义。
对于肝癌患者，无论AFP、PIVKA-Ⅱ、Ferritin，亦或其他标志物如CEA、CA19-9、CA242、CA724等的联合检测外，仍需结合病史、影像学检查等多种手段了解患者各指标异常升高的原因，以提高肝癌临床诊断的阳性率，对肝癌的诊断具有重要意义，从而达到及时治疗的目的。------------------------------------------------------------------------------
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发表于 2022-4-27 20:30:49
