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01 基因突变 阿尔茨海默病有两个类型：早发型和晚发型。两型都与遗传学有联系。
早发型阿尔茨海默病是一种比较少见的阿尔茨海默病，大约占所有阿尔茨海默病患者的5%，多在30岁以后和65岁之前发病。有些早发型阿尔茨海默病病例由遗传引起，也被称为家族性阿尔茨海默病。全世界已经发现有200个家族有基因突变引起的家族性阿尔茨海默病。迄今为止，科学家已经确定了家族性早发阿尔茨海默病的三个致病基因，如21号染色体基因突变引起异常淀粉样前体蛋白（APP）形成，14号染色体基因突变引起异常早老素1 (PS1）形成，而1号染色体基因突变导致异常早老素2（PS2）形成。即使有一种基因遗传，也会发展为早发型阿尔茨海默病。这种遗传特征属于常染色体显性遗传。换句话说，同代的子孙，如果他们的父母患阿尔茨海默病，他们作为一级家属，一般更有可能发生家族性阿尔茨海默病。
晚发型阿尔茨海默病是一种比较常见的阿尔茨海默病，大多数阿尔茨海默病病例是晚发型的，在65岁以后发病。统计学研究显示，在早发型阿尔茨海默病患者体内发现的基因突变，与晚发型阿尔茨海默病无关。虽然有一个特异基因并非晚发型阿尔茨海默病的原因，但携带这个遗传性危险因素的人，的确能增加发展为阿尔茨海默病的危险性。这个基因叫载脂蛋白E （APOE）基因，位于人体19号染色体。载脂蛋白E基因以三种形式或三个等位基因存在，即载脂蛋白Eε2、载脂蛋白Eε3、载脂蛋白Eε4。
载脂蛋白Eε2等位基因相对少见，可能对阿尔茨海默病具有某种保护机制，因为携带载脂蛋白Eε2等位基因的人，往往比携带载脂蛋白Eε4等位基因（APOEε4）的人发病要晚。载脂蛋白Eε3是最为常见的等位基因。研究者认为，载脂蛋白Eε3等位基因在阿尔茨海默病发病中处于中立位置，既不增加，也不降低发生阿尔茨海默病的危险性。载脂蛋白Eε4等位基因出现在大约40%~57%的晚发型阿尔茨海默病患者和大约25%~30%的普通人群中。阿尔茨海默病患者比不发展成阿尔茨海默病的人更有可能携带载脂蛋白Eε4等位基因。因此，这个基因被称为易感基因。
研究发现，载脂蛋白Eε4等位基因的基因量与晚发型阿尔茨海默病发病有关。65岁以后发生的阿尔茨海默病被称为晚发型阿尔茨海默病。在晚发型家族性阿尔茨海默病的家族成员中，不携带载脂蛋白Eε4等位基因的人患阿尔茨海默病的危险性为20%；携带一个载脂蛋白Eε4等位基因的人患阿尔茨海默病的危险性为45%；携带两个载脂蛋白Eε4等位基因即载脂蛋白Eε4/4型的阿尔茨海默病家系成员，在80岁时几乎肯定发生阿尔茨海默病。此外，载脂蛋白Eε4等位基因与总的A蛋白和A在额叶沉积有关，并能增加Aβ1~40在枕叶沉积。可以说，除非洲裔美国人和西班牙人需要进一步考证外，载脂蛋白Eε4等位基因代表所有种族阿尔茨海默病的主要危险因子，无论年龄是40岁还是90岁；是男人还是女人。
但是，目前还不清楚那些所谓易感基因在阿尔茨海默病发展中的作用。携带了危险基因并不等于一定会发病，而且许多阿尔茨海默病患者并没有携带载脂蛋白Eε4等位基因。因此，基因并不足以预测阿尔茨海默病的发生。所以，一定还有其他的因素可引起疾病，如环境或许多基因的共同作用等。
02 高血压 高血压是心脑血管病的重要危险因素，但是很少有人知道，它与阿尔茨海默病也有密切的关系。高血压对脑组织的影响是一个持续而渐进的过程，高血压能引起的脑部病变，包括无症状脑梗死、脑白质异常以及脑萎缩。科学家的大量研究表明，这些改变与认知功能减退和痴呆有关。
中年时期患高血压能增加阿尔茨海默病风险。美国科学家研究发现，中年时期患高血压与认知功能减退、阿尔茨海默病和血管性痴呆发病以及海马体萎缩等有密切关系。英国一项研究也发现，79~85岁间发生阿尔茨海默病的老年人，他们15年前的高血压水平明显较高。其他研究也均毫无例外地证明，高血压与阿尔茨海默病或老年期认知障碍的发生之间具有明确的相关性。
降压治疗能减少痴呆和轻度认知损害的发生，并延缓认知功能减退的速度。荷兰专家随访了6249名平均年龄68.4岁的老年人（女性占60%）从1990到2005年的阿尔茨海默病发病率，结果显示，与从未使用抗高血压药的人比较，使用抗高血压药与阿尔茨海默病危险度降低有显著相关性，每年使用抗高血压药的危害比是0.95，使用抗高血压药可使≤70岁的人患痴呆或阿尔茨海默病危害度降低8%。
03 高胆固醇血症 血脂包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等，其中血中的胆固醇水平增高与阿尔茨海默病发生有密切的联系。
中年时期患高胆固醇症能增高阿尔茨海默病的发生率。研究表明，中年时期高胆固醇症能增高痴呆或轻度认知损害的发生率，因为高胆固醇除了能通过导致动脉粥样硬化和增高脑血管病的发生率影响痴呆风险之外，还可直接引起老年斑和神经纤维缠结这两个阿尔茨海默病的特征性病理改变。
降脂疗法可以降低阿尔茨海默病的发病风险。临床试验证据和流行病学研究提示，他汀类降脂药有抗痴呆作用。服用他汀类药物者比未服用他汀类或服用其他类型降脂药物者的痴呆发生率下降60%~70%。与未服用降脂药者相比，服用降脂药者简易精神状态检查（MMSE）评分的年降低率下降46%。但是，随机临床试验的证据表明，晚年使用他汀类药物的血管疾病患者对阿尔茨海默病或痴呆预防没有影响。
04 糖尿病
高糖状态作为一个重要的血管危险因素，是引发心血管性痴呆的重要原因。许多研究充分肯定了糖尿病对阿尔茨海默病，特别是血管性阿尔茨海默病的触发作用。血管性阿尔茨海默病患者中合并糖尿病者占20%。糖尿病同时伴有缺血性卒中的患者，阿尔茨海默病发生率为12.2%，仅低于高血压人群中血管性阿尔茨海默病患者比例而成为第二大危险因素，且糖尿病患者发展为血管性阿尔茨海默病和混合性痴呆的人数比例明显大于非糖尿病患者。
2型糖尿病也对阿尔茨海默病的发生和发展起着重要的作用。美国学者2005年2月证实，胰岛素和胰岛素样生长因子-1 （IGF-1）、胰岛素样生长因子-2 （IGF-2）及其受体在阿尔茨海默病患者中枢神经系统中的表达显著降低，而且降低幅度与阿尔茨海默病进展程度相关。由此认为，阿尔茨海默病可能是“3型糖尿病”。随后2005年6月20日，在美国华盛顿召开的第一届世界阿尔茨海默病预防大会上，美国学者报道胰岛素滴鼻可以改善阿尔茨海默病和轻度认知损害患者的认知功能和学习能力，支持“阿尔茨海默病可能是3型糖尿病”的假说。2005年7月16日，在西班牙马德里召开的世界阿尔茨海默病大会上，会议主席美国梅奥医院教授诺纳德·皮特森指出，糖尿病甚至是糖尿病前期就有进展为阿尔茨海默病的危险。那些处于糖尿病前期（血糖水平轻度高于正常但无任何症状）的人，九年后有70%的风险发展为痴呆（包括阿尔茨海默病在内），患2型糖尿病的人发展为阿尔茨海默病的风险是同龄、同性别健康人的两倍。减肥和体育锻炼能降低轻度升高的血糖水平和战胜糖尿病，并且可以预防阿尔茨海默病的发生。说明糖尿病是阿尔茨海默病一个可干预的重要危险因素。
由于该研究提出了糖尿病与阿尔茨海默病（主要是散发型阿尔茨海默病）之间的关系，因而引起世界阿尔茨海默病大会组织者的高度重视。如果这项研究结论是准确的，那么，不仅会让约有6100万患有糖尿病或血糖高于正常水平的美国人震惊，更会让约1亿的糖尿病患者或血糖异常者（我国糖尿病患者约1亿，是糖尿病重灾区）的中国人震惊！虽然不是每个有糖尿病的人都会患阿尔茨海默病，也不是所有的阿尔茨海默病患者都与糖尿病有关。
阿尔茨海默病与糖尿病相关的机制尚不清楚，初步认为糖尿病引起的心脑血管问题，可能阻断血液流向大脑或引发脑卒中，结果造成阿尔茨海默病。近年来还发现，在阿尔茨海默病患者大脑和2型糖尿病患者胰腺中，都有破坏性的β淀粉样物质沉积，也许正与此相关。此外，胰岛素信号传导障碍可引起神经元损伤，而胰岛素可调节β淀粉样蛋白前体代谢，具有神经保护作用，还可以改善认知和学习功能。尽管如此，散发型阿尔茨海默病是与胰岛素抵抗有关还是3型糖尿病，尚存争议。但阿尔茨海默病与糖尿病的关系足以让我们警惕。
05 脑血管病 脑血管病与阿尔茨海默病的密切关系源于大量的临床研究证据。首先，脑卒中可以增加阿尔茨海默病的发病风险。美国科学家对1766例无痴呆者进行过一项长达八年的随访，结果发现，有脑卒中病史的人阿尔茨海默病的年发生率为5.2%，无卒中者为4%。虽然在没有其他危险因素的情况下，脑卒中与阿尔茨海默病发病风险之间只有轻微的联系，但如果伴有其他血管性危险因素，如高血压、心脏病或糖尿病，则阿尔茨海默病风险将增加2~4倍。41%以上的脑血管病患者发生认知损害，尤其是那些左大脑半球卒中和无症状腔隙性脑梗死患者。其次，脑内血管病变可增加阿尔茨海默病的发病程度。在阿尔茨海默病患者中，有脑血管性病理学改变者临床痴呆程度较重，无脑血管性病理学改变者临床痴呆程度较轻。近期一项在 1015例60~90岁临床脑卒中，但无痴呆的受试者中研究发现，无症状卒中能使痴呆发生的风险增加一倍，即使1~2 个腔隙性梗死灶也会增加阿尔茨海默病的发病。据此推测，脑血管病患者如果患阿尔茨海默病，那么他们发病的严重程度比无脑血管病的人要重。此外，脑白质改变与阿尔茨海默病也有关系。脑部的小动脉病变可以引起脑局部缺血和缺氧，进而引起脑白质脱失。老年人脑白质脱失与认知功能减退有明确的关联。40%~70%的阿尔茨海默病患者有脑白质深部和脑室旁脑白质病变。
06 心脏病 心肌梗死、心房纤颤和充血性心力衰竭是阿尔茨海默病的明确危险因素。
心肌梗死也是促使血管性痴呆发病的高危因素。心肌梗死通常是动脉硬化的最终结果，而动脉硬化作为一个系统性疾病，在影响心血管的同时一定程度上也影响脑血管。动脉硬化的管腔狭窄可能引发脑循环障碍，甚至导致脑缺血，促使神经细胞死亡、丢失，发生痴呆。
心律失常尤其是心房纤颤患者，极易发生脑卒中及卒中后痴呆，其危险性远远大于正常人。心房纤颤患者中痴呆发生率为8%，且对于女性和75岁以下的心房纤颤患者来说，这种关系尤为明显。可能的原因是，心房纤颤可能会引起脑栓塞，并引发心输出量减少，从而导致脑部缺血。此外，26% 的慢性充血性心力衰竭患者会发生认知损害；42%以上的冠状动脉旁路移植术后会发生认知损害。由于心房纤颤等几种血管性危险因素与血管性痴呆和阿尔茨海默病都有联系，因此，减少心房纤颤的早期干预，可能对未来认知损害的发生率和患病率具有重要的影响。
07 高半胱氨酸血症 血中高半胱氨酸或同型半胱氨酸（Hay）是人体内细胞代谢后排到血液中的产物，其浓度升高会导致血液黏稠，增加冠状动脉硬化、脑卒中的发病风险。升高的高半胱氨酸与血管性疾病和血管性痴呆显著相关，也是阿尔茨海默病一个很强的独立的危险因子，而且与健康老年人的认知功能和阿尔茨海默病认知症状进展速度有显著关系。随着高半胱氨酸血浆浓度超过14μmol/L，阿尔茨海默病的危险度也几乎增加一倍。临床确诊为阿尔茨海默病的患者，病程不等（18个月~11年)，初次测量时，血中高半胱氨酸浓度越高，认知功能下降越迅速。两者之间的关系呈曲线形，且与年龄相关，尤其表现在年龄小于75岁的患者中。
高半胱氨酸是甲硫丁氨酸代谢的中间氨基酸，其代谢物是维生素B12、叶酸和维生素B6。因此，血液中高半胱氨酸水平因这些维生素含量缺乏而升高。维生素B12和（或）叶酸缺乏，与认知损害也存在相关性。因此，补充叶酸和维生素B12，降低高半胱氨酸浓度，对改善升高的高半胱氨酸水平老年人和阿尔茨海默病患者的认知功能具有重要意义。 | 
发表于 2023-9-22 15:46:28